načítání...
nákupní košík
Košík

je prázdný
a
b

Kniha: Základy klinické imunologie - Helen Chapel

Základy klinické imunologie

Kniha: Základy klinické imunologie
Autor: Helen Chapel

- Základy klinické imunologie jsou klinicky orientovanou a didakticky propracovanou moderní učebnicí lékařské imunologie. Autorský kolektiv pod vedením prof. Dr. Helen Chapel z Oxfordské ... (celý popis)
Titul doručujeme za 3 pracovní dny
Vaše cena s DPH:  999
+
-
rozbalKdy zboží dostanu
33,3
bo za nákup
rozbalVýhodné poštovné: 29Kč
rozbalOsobní odběr zdarma

hodnoceni - 75.7%hodnoceni - 75.7%hodnoceni - 75.7%hodnoceni - 75.7%hodnoceni - 75.7% 100%   celkové hodnocení
1 hodnocení + 0 recenzí

Specifikace
Nakladatelství: TRITON
Médium / forma: Tištěná kniha
Rok vydání: 2018
Počet stran: 360
Rozměr: 285,0x221,0x27,0 mm
Úprava: xiv, 343 stran: ilustrace (převážně barevné)
Spolupracovali: přeložil Vojtěch Thon
Skupina třídění: Patologie. Klinická medicína
Hmotnost: 1,502kg
Jazyk: česky
Vazba: Pevná bez přebalu lesklá
Datum vydání: 201802
ISBN: 978-80-7553-396-8
EAN: 9788075533968
Ukázka: » zobrazit ukázku
Popis

Základy klinické imunologie jsou klinicky orientovanou a didakticky propracovanou moderní učebnicí lékařské imunologie. Autorský kolektiv pod vedením prof. Dr. Helen Chapel z Oxfordské univerzity zpracoval již 6., aktualizované anglické vydání, které nyní vychází v českém překladu; v češtině jde o první vydání knihy.

Základy klinické imunologie jsou připraveny pro široké spektrum zájemců. Jejich vydání jistě ocení jak mladí lékaři před atestací, tak lékaři starší, již mají zájem oživit a rozvinout své znalosti z imunologie a alergologie a využít je v každodenní praxi. Kniha je obsahově propracována i pro pregraduální a postgraduální studenty lékařských fakult, kteří systematicky získávají komplexní klinickou průpravu. A v neposlední řadě je významná i pro přírodovědce a laboratorní pracovníky, jimž nabízí důkladné propojení teoretických a praktických poznatků z lékařské imunologie pro uplatnění v klinických laboratořích.

(6. vydání)
Předmětná hesla
Kniha je zařazena v kategoriích
Recenze a komentáře k titulu
Zatím žádné recenze.


Ukázka / obsah
Přepis ukázky

VIIVII

Autoři

Helen Chapel

MA, MD, FRCP, FRCPath

Consultant Immunologist, Reader

Department of Clinical Immunology

Nuffield Department of Medicine

University of Oxford

Mansel Haeney

MSc, MB ChB, FRCP, FRCPath

Consultant Immunologist

Clinical Sciences Building

Hope Hospital, Salford

Siraj Misbach

MSc, FRCP, FRCPath

Consultant Clinical Immunologist, Honorary Senior Clinical Lecturer in Immunology

Department of Clinical Immunology and University of Oxford

John Radcliffe Hospital, Oxford

Neil Snowden

MB, BChir, FRCP, FRCPath

Consultant Rheumatologist and Clinical Immunologist

North Manchester General Hospital, Dalaunays Road

Manchester



IXIX

Obsah Předmluva k šestému vydání XI Předmluva k prvnímu vydání XII Předmluva k českému vydání XIII Klíč k ilustracím XIV

1 Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce 1

2 Infekce 32

3 Imunodeficience 51

4 Anafylaxe a alergie 82

5 Autoimunitní choroby 100

6 Lymfoproliferativní poruchy 115

7 Ovlivnění imunitního systému 130

8 Transplantace 148

9 Onemocnění ledvin 160 10 Klouby a svaly 182 11 Kožní onemocnění 206 12 Oční onemocnění 222 13 Onemocnění orgánů dutiny hrudní 230 14 Onemocnění gastrointestinálního traktu a jater 247 15 Endokrinologie a diabetes 271 16 Nemaligní hematologická onemocnění 282 17 Neuroimunologie 293 18 Imunologické poruchy v těhotenství 305 19 Metody v klinické imunologii 312 Rejstřík 330

XIXI

Předmluva k šestému vydání Tato kniha je poslední vydání v této podobě a první vydání v digitální podobě, což je určitý pokrok od prvního vydání v roce 1984. Během této doby došlo v imunologii k fantastickému rozvoji základního výzkumu a jeho klinických aplikací, takže mno­ hé dřívější koncepty zastaraly, jsou nadbytečné nebo prostě nesprávné. Udržet aktuálnost je mimořádně časově náročný a těž­ ký úkol, v neposlední řadě je nutné vyhodnocovat úžasné nové poznatky základů imunologie, jež dále budou rozšiřovat naše porozumění významu imunitního systému jak ve stavu zdraví, tak nemoci.

Po pátém vydání v roce 2006 odešel do důchodu Mansel Haeney a bohužel se nenechal přesvědčit, že jeho pomoc je ne­ ocenitelná (byla by); ztratila jsem jeho dlouholetý usměvavý nadhled nad „pompézním textem“ a „přehnaně vědeckým detai­ lem“. Navíc Neil Snowden přešel na plný úvazek na revmatologii i do klinické administrativy a nemohl se na knize dále podí­ let, a Siraj Misbah se stal vedoucím klinické imunologie a angažuje se v řadě národních a mezinárodních výborů. Takže zbyla jedna ze čtyř, která je tak odpovědná za všechny chyby tohoto vydání.

Blackwell Scientific – nyní Wiley-Blackwell – byl velmi přesvědčivý, a proto přišlo přispění od Toma Hillse, stipendisty Rhodesova programu z Nového Zélandu a dřívějšího studenta magisterského směru Integrované imunologie v Oxfordu, který je nyní Ph.D. studentem. Tom se mnou prošel a aktualizoval všechny klinické kapitoly a k dokončení úkolu dodával entuzias­ mus a nasazení. Jsem mu velice zavázána.

Jsem vděčna rovněž Vojtěchu Thonovi, profesoru Lékařské imunologie v Brně, který nejenže přeložil toto vydání do českého jazyka, nýbrž také recenzoval anglickou verzi v průběhu jejího vzniku. Ohromnou práci provedl s velkým odhodlá­ ním a precizností. Mé milé poděkování patří také jemu.

Toto vydání obsahuje přepracovanou první kapitolu, neboť ve srovnání s předchozími pouhými šesti lety došlo k rozvoji mnoha nových poznatků týkajících se základů imunologie. Kapitola zaměřená na těhotenství byla revidována tak, aby ob­ sahovala pouze imunologicky relevantní onemocnění, jelikož imunologie těhotenství je specializovanou oblastí sama o sobě a široký rozsah by překročil rámec základů klinické imunologie. Ze stejného důvodu jsem nad míru nerozšiřovala nádorovou imunologii (nicméně zájemci ji ve větším rozsahu mohou najít ve francouzském vydání), aby bylo místo toho možné rozšířit kapitolu Ovlivnění imunitního systému. Pro studenty, kteří by četli starší texty, jsem ponechala komentáře k některým dnes již ne zcela aktuálním vyšetřením nebo léčebným postupům, a kde to bylo možné, také s vysvětlením, proč tomu tak je a proč byly tyto postupy nahrazeny. To proto, aby studující nebyli uvedeni v omyl. Největší změny se v klinických částech vztahují ke genetické podstatě, kdy u celé řady imunologických onemocnění byly provedeny celogenomové asociační studie (GWAS). Tyto studie přinesly jak nové porozumění věci, tak řadu otázek. Rychlý nárůst poznatků u vrozených imunodeficiencí a obje­ vy funkce mnoha genů v komplexních podmínkách ukázaly, že řada mutovaných genů u vrozených imunodeficiencí je mul­ tifunkčních, přičemž se některé z nich zásadním způsobem uplatňuji v důležitých centrálních drahách a jiné jsou redundant­ ní. Bylo nesnadné vybrat ty, které jsou podstatné pro studenty klinické imunologie, a zařadila jsem jen malý výběr v rámci příkladů.

Stejně jako v předchozích vydáních, tučný text zvýrazňuje obsah každého odstavce. Kurzíva pak zdůrazňuje nejdůležitější fakta. Ohlasy studentů si vyžádaly též další kontrolní otázky k jednotlivým sekcím a jsou jako dříve na webové stránce www. immunologyclinic.com. Včetně správných odpovědí.

Můj dík za pomoc s jednotlivými kapitolami si zaslouží také Beth Psaila (jež je též mou snachou), která přepracovala kapito­ lu o lymfoproliferacích, Georg Hollander za spolupráci na autoimunitě a toleranci včetně nových základních konceptů, Meilyn Hew u praktické kapitoly a Siraj Misbah za ujištění o aktuálnosti mé revmatologie.

K tomuto vydání by nedošlo bez Martina Daviese z Wiley-Blackwell, který mě k němu přemluvil, a Karen Moore, jež edito­ vala přepracovanou finální verzi. Děkuji jim za jejich vytrvalost a za pomoc při zajištění posledního vydání.

Na závěr děkuji ještě jednou své rodině – a slibuji, že již naposled. Tito nejvíce dlouhodobě trpěli, když umožnili „vniknutí napohled nekonečné Klinické imunologie do svých životů“, jak napsal Mansel k prvnímu vydání v roce 1984.

Helen Chapel


XIIXII

Předmluva k prvnímu vydání Imunologie je nyní velmi dobře rozvinutý obor základního výzkumu, s řadou poznatků o fyziologii imunitního systému jak u myší, tak u lidí. Uplatnění těchto znalostí v rámci poznání lidské patologie je do jisté míry opožděno za vědeckým poznáním plynoucím ze základního výzkumu a imunologové jsou často chápáni jako ti, kteří praktikují vědu, která má malý dopad do klinické medicíny. Doufáme proto, že tato kniha ukáže jak studentům medicíny, tak praktikujícím lékařům, že klinická imuno­ logie je významná pro diagnostiku a léčbu velkého množství různých lidských onemocnění.

Tuto knihu jsme psali z klinického pohledu. Onemocnění jsou systematicky členěna dle orgánových postižení a praktické kazuistiky dokumentují smysl (nebo nevhodnost) imunologických vyšetření pro diagnostiku a léčbu těchto pacientů. Přestože praktikující lékaři mohou chápat kazuistiky jako únavné, věříme, že aplikace imunologie pro ně bude poučná a zajímavá. Stu­ denti by měli z kazuistik, jež jsou vybrány z hlediska významu pro probíranou látku, získat náhled na klinickou imunologii, neboť se nejedná o učebnici všeobecné medicíny. Zdůraznili jsme také ty případy, u nichž se onemocnění manifestuje atypicky.

První kapitola shrnuje základní imunologické principy a může posloužit i pro připomenutí nebo doplnění. Nesnaží se na­ hradit delší texty základů imunologie, nýbrž je odrazovým můstkem pro kapitoly následující. Profesor Andrew McMichael laskavě přispěl k této kapitole a zajistil její aktuálnost. Je také důležité, aby ti, kdo indikují imunologická laboratorní vyšetření, rozuměli jejich komplexitě, senzitivitě proveditelnosti a ekonomičnosti. Studenti, kteří nemají zkušenosti s laboratorními meto­ dami, je naleznou shrnuty v kapitole 17.

Helen Chapel

Mansel Haeney

1984


XIIIXIII

Předmluva k českému vydání

Překlad šestého aktualizovaného vydání Základů klinické imunologie zcela prakticky zpřístupňuje široké odborné veřejnosti českých a slovenských lékařů a přírodovědců, jakož i studentům těchto disciplín klinickou imunologii a alergologii. Je výsled­ kem dlouhodobé odborné spolupráce s prof. Dr. Helen Chapel z Oxfordské univerzity a naplněním společného pedagogického úsilí a výukových principů. Český překlad Základů klinické imunologie proto nevznikal náhodou, nýbrž byl systematicky připra­ ven nejprve aktualizací a završením posledního, již šestého anglického vydání. Reflektuje rychlý rozvoj a vývoj oboru. Důraz je kladen na podstatu a praktičnost, čemuž napomáhá členění jednotlivých kapitol dle funkčních a orgánových celků, což zvyšuje přehlednost obsahu díla. Rozsáhlá problematika je studujícímu zpřístupněna didakticky takovým způsobem, aby mohl s poro­ zuměním podstatě věci, s vizí a bez bariér sám dále sledovat a aplikovat nové, neustále se rozvíjející poznatky v praxi. Kvalitní a ucelený obsah knihy s řadou přehledných grafických odkazů – barevných obrázků, tabulek a rámečků – může být proto také základem a vhodnou osnovou pro lékaře a odborné pracovníky i v přípravě na atestaci.

Vojtěch Thon


1

Základní složky

imunitního systému:

jejich struktura a funkce

KAPITOLA

Podkapitoly

„ 1.1 Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

„ 1.2 Základní molekuly . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2

„ 1.2.1 Molekuly rozpoznávané imunitním systémem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

„ 1.2.2 Rozpoznávání molekul 4

„ 1.2.3 Akcesorní molekuly . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

„ 1.2.4 Efektorové molekuly imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

„ 1.2.5 Receptory zprostředkující efektorové funkce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

„ 1.2.6 Adhezivní molekuly . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

„ 1.3 Funkční základy přirozené imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

„ 1.3.1 Endotelové buňky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

„ 1.3.2 Neutrofilní polymorfonukleární leukocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

„ 1.3.3 Makrofágy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

„ 1.3.4 Dendritické buňky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

„ 1.3.5 Komplement . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

„ 1.3.6 Buněčná cytotoxicita závislá na protilátkách . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

„ 1.3.7 NK buňky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 21

„ 1.4 Funkční základy získané imunity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

„ 1.4.1 Zpracování antigenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

„ 1.4.2 Imunitní reakce zprostředkovaná T-lymfocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

„ 1.4.3 Tvorba protilátek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

„ 1.5 Fyziologické důsledky aktivace imunitního systému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

„ 1.5.1 Zničení cílových buněk (virem infikovaných/nádorových) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

„ 1.5.2 Přímé účinky protilátek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

„ 1.5.3 Nepřímé účinky protilátek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

„ 1.5.4 Regulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

„ 1.6 Poškození tkání způsobené imunitním systémem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

„ 1.6.1 Zánět: stručný přehled . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

„ 1.7 Přehled uspořádání imunitního systému . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30

„ 1.8 Závěr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31


Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

2

1.2 Základní molekuly Různé molekuly mají zásadní význam jak pro vrozenou imunitu, tak i pro imunitu získanou a mohou se uplatňo­ vat u obou společně. Antigeny jsou látky rozpoznávané jednotlivými složkami imunitního systému. Receptory na buňkách vrozené imunity rozeznávají obecné znaky „ci­ zorodosti“. Receptory buněk adaptivní imunity jsou spe­ cifické pro některou z mnoha jednotlivých molekul nebo jejich fragmenty. Protilátky nejsou přítomny pouze jako po vrchové receptory B buněk (BCR), které rozeznávají spe­ cifické antigeny; jakmile jsou B buňky aktivovány a dife­

rencují se do plazmatických buněk, uvolňují protilátky ve

velkém množství také do krve a tělních tekutin, aby anti­

gen inaktivovaly a zabránily poškození tkání. T buňky mají

strukturně podobné receptory, označované jako T buněčné

receptory (TCR), jimiž rozpoznávají antigeny. Hlavní his­

tokompatibilní komplex (MHC) molekul zajišťuje rozezná­

ní buněk vlastních a je nezbytný pro zajištění aktivačních

a efektorových funkcí T-lymfocytů. Efektorové funkce jsou

často závislé na interakci buněk zahajujících anebo regulu­

jících obranné reakce. Solubilní mediátory, které zprostřed­

kují signály mezi buňkami, se nazývají interleukiny, cytoki­

ny a chemokiny.

1.1 Úvod

Imunitní systém se vyvinul jako obrana proti infekčním onemocněním. Jedinci s  výraznými poruchami imunity, pokud ne

jsou léčeni, podlehnou infekcím již v časných fázích života. Mechanismy vrozené imunity, které reagují na antigenní podněty

rychle, jsou podporovány rozvojem adaptivní imunity, jež zvyšuje efektivitu obranných reakcí. Selekční evoluční tlak zajišťuje

účinnost imunitního systému. Souběžný vývoj patogenních mikroorganismů v průběhu milionů let podmínil rozvoj efektivity

obranných mechanismů u všech biologických druhů jak rostlin, tak i živočichů, u hmyzu, ryb, ptáků až po savce. To vedlo i ke

vzniku některých redundancí, avšak obranyschopnost se stala komplexním systémem. Cílem kapitoly je základní seznámení

se s molekulárními ději a vztahy spíše než tradiční představení imunitního systému dle anatomických struktur a histologické

ho uspořádání, a  až následně molekulárních komponent. Tento přístup by měl umožnit snadněji porozumět vztahům mezi

molekulami z pohledu jejich bezprostřední funkční provázanosti a souběžného vývoje vrozené a adaptivní imunity. Imunitní

reakce zahrnuje pět dějů:

1. poznání cizího a nebezpečného podnětu

2. rychlou vrozenou (nespecifickou) odpověď na tento podnět

3. pomalejší adaptivní (specifickou) reakci na konkrétní antigen

4. nespecifické posílení adaptivní reakce

5. vytvoření paměťové specifické imunitní odpovědi, která umožnuje rychlejší a  výraznější imunitní reakci při opako

vaném setkání s antigenem.

Vrozená (přirozená) imunita, navzdory svému fylogeneticky staršímu původu a  rychlosti odpovědi, je v  konečném dů

sledku méně účinná. Zahrnuje humorální složky (rozpustné molekuly krevní plazmy) i  buněčné složky přítomné v  krvi i  tká

ních. Vrozené obranné reakce jsou obvykle doprovázeny zánětem a uplatňují se během prvních hodin po antigenní stimulaci

(tab. 1.1).

Adaptivní imunitní reakce může být rovněž dělena na humorální a buněčnou odpověď. Humorální reakce vedou k pro

dukci specifických protilátek namířených proti danému antigenu. Protilátky jsou proteiny s  podobnou strukturou, jedná se

o imunoglobuliny (Ig). Mohou být pasivně přeneseny sérem jinému jedinci. Buněčnou imunitu mohou přenést pouze buňky.

Příkladem buňkami zprostředkovaných reakcí je odhojení štěpu způsobené lymfocyty; také reakce štěpu proti hostiteli, kdy

přenesené živé buňky napadají imunokompromitovaného příjemce, neschopného se bránit.

B-lymfocyty se vyvíjejí v  kostní dřeni. Po antigenní stimulaci vyzrávají a  tvoří protilátky. Diferencují se v  plazmatické buň

ky, jež protilátky uvolňují. Intaktní thymus je nezbytný pro rozvoj funkční buněčné imunity, proto se lymfocyty odpovědné

za buněčnou imunitní reakci označují thymus dependentní T-lymfocyty. Vývojové linie obou základních typů lymfocytů jsou

charakterizovány na obrázku 1.1.

Poznávací fáze je společná pro vrozenou a získanou imunitu. Uplatňují se při ní dendritické buňky. Rozpoznají obecné

znaky patogenů nebo specifické antigenní molekuly. Zpracují antigen a  vystaví jeho fragmenty na buněčném povrchu, aby

mohly být rozeznány dalšími buňkami. Zahajují také nespecifickou zánětlivou odpověď. V efektorové fázi imunitní odpovědi

dochází k  eliminaci antigenu za účasti neutrofilních leukocytů a  makrofágů (jako složek vrozené imunity), jakož i  protilátek

a efektorových T-lymfocytů (složek získané imunity).

Imunitní systém může být při patologických dějích narušen, podobně jako je tomu v případě jiných orgánů. Ať už ve smy

slu selhání funkce (imunodeficience), maligního zvratu (nádory z lymfatických buněk) anebo abnormální reaktivity (autoimu

nitní onemocnění a alergie). Tato kapitola popisuje fyziologii imunitního systému a tvoří základ pro pochopení později rozebí

raných poruch imunitní odpovědi vedoucích k rozvoji chorob.

Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

3

B

Obr. 1.1 Vývoj jednotlivých krevních elementů z pluripotentní kmenové buňky v kostní dřeni. Vývojová linie přirozených zabíječů (NK buněk) je zobrazena

samostatně, protože je předpokládán jejich vývoj v thymu i kostní dřeni.

vývoj lymfocytů

pluripotentní

kmenová buňka

premyeloidní

buňka

premyeloidní buňka

pre-monocyt

kmenová buňka

dávající vznik

linii lymfocytů

pre -T

pre-B

thymus

thymocyt

zničení

autoreaktivních

buněk

kostní

dřeň

periferní efektorové buňky

myeloidní

buňka

T-lymfocyt

paměťový

T-lymfocyt

pomocný

(Th)

lymfocyt

Th1

Th2

cytotoxický

T-lymfocyt

NK buňka

sekreční B-lymfocyt

paměťový B-lymfocyt

makrofág

plazmatická buňka

Tab. 1.1 Složky vrozené a adaptivní imunity

Vlastnosti Vrozená imunita Adaptivní imunita

Rozpoznání cizorodých

molekul

rozpoznávány jako antigenní znaky jsou

struktury společné pro mnoho mikrobů

(například opakování glykoproteinů v molekule)

– PAMP

antigenním podnětem je široké spektrum velmi

specifických molekul nebo jejich fragmentů na

všech typech vnějších anebo pozměněných

vlastních struktur

Charakter receptorů pro

rozpoznání signálů

kódovány v zárodečných buňkách – limitované

množství PRR

somatické mutace vedou ke vzniku širokého

spektra specifických receptorů s různou afinitou

Rychlost odpovědi okamžitá čas pro pohyb buněk a interakce mezi buňkami

Paměť není účinná

Humorální komponenty komplement protilátky

Buněčné komponenty dendritické buňky, neutrofily, makrofágy, NK

buňky, NKT buňky, B1 buňky, epitelie, žírné

buňky

lymfocyty – T (Th1, Th2, Th17, regulační) a B

iNKT buňky, γδ T buňky

1.2.1 Molekuly rozpoznávané imunitním

systémem

Cizorodé látky jsou rozeznávány složkami vrozené i získa­

né imunity, avšak odlišným způsobem, tzn. s využitím roz­

dílných receptorů (viz 1.2.2). Přirozená imunita je aktivová­

na „signály nebezpečí“ („danger“) prostřednictvím recepto­

rů na povrchu dendritických buněk PRRs (pattern recogni

tion receptors). Přímo rozeznávají konzervované mikro biální

struktury (často jde o opakující se molekuly polysacharidů)

jako molekulární vzory spojené s patogeny (PAMP). Toll­

-like receptory, jež jsou funkční obdobou toll receptorů

u drozofily, tvoří velký rod antigen nespecifických recepto­

rů pro různé jednotlivé struktury bakterií, virů a hub, jimiž

jsou DNA, lipoproteiny a lipopolysacharidy. Aktivace den­

dritických buněk navázáním ligandu na některý z těchto re­

ceptorů vede k rozvoji zánětlivé reakce a následné aktivaci

adaptivní imunity.

Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

4

Fagocyty rozpoznávají také specifické vzory spojené s po­

tenciálně poškozujícími látkami, jako jsou lipoproteiny a dal­

ší polární molekuly nebo peptidy.

Zpravidla jsou antigeny definovány jako molekuly, které

interagují se složkami adaptivní imunity, jako jsou recepto­

ry T- a B-lymfocytů a protilátky. Molekula antigenu může mít

několik antigenních determinant (epitopů). Každý epitop

se může vázat s odlišnou protilátkou, a jedna molekula an­

tigenu může tudíž vést k produkci mnoha protilátek s roz­

dílnými vazebnými místy. Některé nízkomolekulární látky,

nazývané hapteny, nemohou vyvolávat antigenní odpověď

samostatně, i když mohou reagovat s již existujícími proti­

látkami. Tyto látky se musí spojit s molekulárním nosičem,

aby se staly dostatečně antigenními. Pro některé chemické

látky, jako jsou například léky, může být nosičem tělu vlast­

ní (auto)protein. Míru antigenicity významně určuje terciární

struktura i sekvence aminokyselin. Čisté lipidy a nukleové

kyseliny jsou slabými antigeny, přestože aktivují vrozenou

imunitu a mohou působit protizánětlivě.

Antigeny mohou být na thymu závislé nebo na thymu

nezávislé. Antigeny na thymu závislé vyžadují pomoc

T-lym focytů pro tvorbu protilátek. Příkladem je většina pro­

teinů. Na thymu nezávislé antigeny tuto pomoc při tvorbě

protilátek nepotřebují. Stimulují totiž specifické B-lymfocyty

přímo tak, že jsou schopny přemostit antigenní receptory na

povrchu B buněk. Jsou vytvářeny především protilátky třídy

IgM a IgG

2

a imunitní paměť je v tomto případě slabá. Těmi­

to antigeny jsou bakteriální polysacharidy, jež jsou součástí

buněčné stěny bakterií. Endotoxin, další na thymu nezávislý

antigen, působí nejen specifickou aktivaci B-lymfocytů a pro­

dukci protilátek, ale stimuluje všechny B buňky polyklonálně.

Kvalita imunitní reakce je ovlivněna i dalšími faktory než

jen vlastní povahou antigenu (tab. 1.2). Adjuvancia jsou lát­

ky, které zvyšují imunitní odpověď na samotný antigen,

který je často poměrně slabým podnětem. Využití adjuvan­

cií v humánní medicíně je významné pro přípravu očkova­

cích látek proti infekčním nemocem i nádorům a je probráno

v podkapitole 7.3.2.

Superantigeny jsou cizorodé proteiny, které nejsou roz­

poznávané specificky v rámci adaptivní imunitní reakce. Ak­

tivují velké množství T buněk nespecificky přímou vazbou

na invariantní část TCR (viz 2.4.2).

Tělu vlastní antigeny nejsou rozpoznávány dendritic­

kými buňkami, a tak následně nestimulují T-lymfocyty (viz

podkapitola 1.4.1). Organismus disponuje regulačními me­

chanismy kontroly aberantních odpovědí adaptivní imunity

vůči autoantigenům, například zabráněním vzniku specific­

kých receptorů i regulací odpovědi v případě autoimunizace

(viz kapitola 5, autoimunita).

1.2.2 Rozpoznávání molekul

Dendritické buňky exprimují několik typů receptorů (tab. 1.3):

receptory rozpoznávající molekulární vzory charakteristické

pro patogeny (PRR), jako jsou Toll-like receptory, a také che­

motaktické receptory a fagocytární receptory. PRR mohou

být solubilní nebo navázané na buněčné membrány. Manózu

vázající lektin (MBL) je protein, který váže cukry na povrchu

mikrobů. Při adhezi na makrofág podnítí fagocytózu. Roz­

pustný v plazmě aktivuje komplement a vede k opsonizaci.

Další proteiny z tohoto rodu jsou méně dobře definovány.

Toll-like receptory (TLR) náleží k témuž rodu molekul.

Jedná se o evolučně zakonzervované proteiny, které se na­

cházejí na povrchu makrofágů, dendritických buněk a neu

trofilů. V lidském těle rozlišujeme nejméně deset odlišných

TLR. Každý receptor rozpoznává řadu určitých motivů na

Tab. 1.2 Faktory ovlivňující imunitní odpověď na antigenní

stimulaci, např. jeho imunogenicitu

1. Vlastnost molekuly:

Proteinová složka

Velikost

Rozpustnost

2. Dávka:

Nízké dávky vyvolávají tvorbu malých množství protilátek

s vysokou afinitou a omezenou specifitou.

Střední dávky působí vznik velkých množství protilátek různé

afinity a široké specifity.

Vysoké dávky vyvolávají toleranci.

3. Cesta vstupu:

i.d., i.m., s.c. → regionální lymfatické uzliny

i.v. → slezina

orální → Peyerovy plaky

inhalační → lymfoidní tkáň asociovaná s bronchy

4. Další látky se synergickými účinky – například adjuvancia

5. Genetické faktory imunizovaného organismu:

mezidruhové rozdíly

interindividuální rozdíly

i.d. – intradermální podání; i.m. – intramuskulární; i.v. – nitrožilní;

s.c. – subkutánní

ligandy

Toll-like

receptory

(TLRs)

signální

dráhy

výsledky

sekrece

prozánětlivých

cytokinů

aktivace adaptivní

imunity

lipopolysacharid

(LPS)

nebo nebo

viry

gramnegativní

bakterie

Myd 88

(adaptační

protein)

rod IRAK enzymů

TRAF

inaktivace

IKB

indukce MAPK

kináz

translokace NK-κB

aktivace genů

v jádře

Obr. 1.2 Postupné děje navozené v buňce aktivováním Toll-like receptorové

signalizace, po navázání mikrobiálních ligandů na dendritické buňky,

neutrofily anebo makrofágy

TRAF – s TNF receptorem asociovaný faktor; IKF – inhibitor kappa B;

MAPK – mitogeny-aktivovaná proteinkináza; IRAK – s receptorem pro

interleukin-1 asociovaná kináza

Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

5

patogenech, jako jsou dvouřetězcová RNA virů (TLR3), lipo­

polysacharidy stěn gramnegativních bakterií (TLR4), flage­

lin (TLR5) a bakteriální DNA (TLR 9). Všechny motivy jsou

jedinečné pro mikroorganismy a jsou vysoce konzervované.

Po navázání svých ligandů indukují TLR signální transdukci

a cestou komplexní kaskády intracelulárních adaptorových

molekul a kináz vyvrcholí děj aktivace na úrovni jaderného

transkripčního faktoru NFκB a na něm závislé genové ex­

prese, s indukcí tvorby prozánětlivých cytokinů (obr. 1.2).

Klinické důsledky porušené TLR signalizační dráhy jsou

rozebrány v podkapitole 3.4.1 (viz také rámeček 1.1 této

kapitoly).

CD1 molekuly jsou invariantní proteiny (MHC-like a aso­

ciované s β

2

-mikroglobulinem – viz dále) přítomné na den­

dritických buňkách a buňkách epitelu. CD1 se váže s lipidy,

které jsou slabými antigeny a obvykle nejsou adaptivní imu­

nitě dobře prezentovány. Uplatňují se ve střevě a na dalších

površích bohatých na mikroby. CD1 molekuly prezentují li­

pidy imunitním buňkám střeva, zejména non-MHC restrik­

tivním přirozeným zabíječům (NKT) a γδ T-lymfocytům

v epitelové vrstvě.

Antigenní epitopy zpracované dendritickými buňkami

jsou rozpoznávány buňkami specifické imunity. Dochází

k buněčné interakci vazbou na specifické receptory. Každá

T buňka, podobně jako každá B buňka, reaguje právě s určitým epi

topem. Ten je rozpoznán jedním ze dvou typů TCR, v závis­

losti na buněčné linii a tudíž i její výsledné funkci. T-lymfo­

cyty nesou buď αβTCR [heterodimer složený z alfa (α) a beta

(β) řetězců], nebo γδTCR [heterodimer z gama (γ) a delta (δ)

řetězců]. U dospělé populace převládá exprese αβTCR, avšak

10 % T buněk v epiteliálních strukturách nese receptory typu

γδTCR. V obou případech jsou T buněčné receptory asocio­

vány s několika transmembránovými proteiny, které vytváří

molekulu CD3 (obr. 1.3). Komplex TCR-CD3 zajišťuje přenos

specifického signálu do nitra buňky. Signální transdukce se

účastní nitrobuněčné tyrosinkinázy (p56 lck, p59 fyn, ZAP

70), přičemž dochází k fosforylaci cytosolové části CD3-TCR

komplexu. Kostimulační molekuly CD2, LFA-1, CD4 a CD8

odpovídají za zvýšení adhezivity (viz část 1.2.6). Nespecific­

ky zesilují přenesený specifický signál.

Geny pro TCR řetězce jsou umístěny na rozdílných chro­

mozomech: β a γ na chromozomu 7 a α a δ na chromozomu

14. Každý z těchto čtyř řetězců obsahuje variabilní a kon­

stantní doménu. Variabilní oblasti jsou četné, ačkoli ne v ta­

kové míře jako oblasti genů pro variabilní oblasti imunoglo­

bulinů. Geny variabilních oblastí jsou seskupeny s geny D a J

oblastí a jsou připojeny k invariantním (konstantním) genům

Tab. 1.3 Znaky dendritických buněk

Nezralé dendritické buňky Zralé myeloidní dendritické buňky

Funkce zachycení antigenu prezentace antigenu nezralým T-lymfocytům

pro jejich specifickou diferenciaci

Exprese kostimulačních molekul, např. CD80, CD86 nepřítomné nebo nízké ++

Adhezivní molekuly, např. ICAM-1 nepřítomné nebo nízké ++

Cytokinové receptory, např. IL-12R nepřítomné nebo nízké ++

Receptory rozpoznávající molekulární vzory

charakteristické pro patogeny (PRR), např. receptor

pro manózu

++ –

MHC II. třídy:

Obrat velmi rychlý přetrvává >100 h

Hustota redukovaná (přibližně 1x 10

6

) velmi vysoká (přibližně 7x 10

6

)

ICAM-1 – intracelulární adhezivní molekula-1

α nebo γ řetězec β nebo δ řetězec

variabilní

oblast

konstantní

oblast

plazmatická

membrána

p59fynp56lckZAP70

CD3

Obr. 1.3 Schéma struktury receptoru buněk T (TCR). Variabilní oblasti alfa (α)

a beta (β) řetězců vytvářejí T idiotyp, tj. antigen/peptid vázající oblast. TCR je

na buněčném povrchu asociován s CD3 proteinem, který je nepostradatelný

pro aktivaci.

Rámeček 1.1 Klinické důsledky defektní dráhy

TLR (Toll-like receptoru)

U lidí jsou deficience IRAK-4 (interleukin-1 receptor

associated kinase) nebo MyD88, klíčových intracelulárních

molekul odpovědných za TLR signální transdukci (obr. 1.2),

asociovány s opakovanými pyogenními bakteriálními

infekcemi a nedostatečnou odpovědí akutní fáze

(kazuistika 3.6).

Myši postrádající TLR4 jsou mimořádně náchylné

k infekcím způsobeným gramnegativními bakteriemi. Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

6

pomocí rekombináz (RAG1 a RAG2). Tyto enzymy se rovněž podílejí na tvorbě antigenních receptorů B buněk (BCR) a pro­ tilátek (viz 1.4.1). Různorodosti T buněčných antigenních receptorů je dosaženo podobným způsobem jako u imu­ noglobulinů. T receptory však disponují o něco menší pestrostí, protože neprobíhají somatické mutace, čímž je sníženo riziko autoreaktivity. Diverzita rozeznání a vazby antigenů závi­ sí na počtu V genů a na způsobu jejich možných kombinací s rozdílnými D a J geny, což umožňuje zajištění rozdílných genových kombinací V domén. Podobnosti mezi TCR a BCR vedly k domněnce, že se zúčastněné geny vyvinuly z jed­ noho mateřského genu a jsou členy téhož „genového nadrodu“. Na rozdíl od imunoglobulinů nejsou receptory T-lymfocytů uvolňovány a nejsou nezávislými efektorovými molekulami.

Specifický TCR komplex rozpoznává zpracovaný anti­

genní peptid vystavený na molekulách MHC I. nebo II. tří­ dy (podkapitola 1.4.1), v závislosti na typu T-lymfocytu. Po­ mocné T-lymfocyty rozeznávají antigeny navázané na MHC II. třídy. Tento děj je zesílen spoluúčastí CD4 povrchových receptorů (viz dále) a přenosem nitrobuněčných signálů. Cytotoxické T-lymfocyty (CTL/Tc) rozeznávají antigeny prezentované na molekulách MHC I. třídy (viz podkapitola 1.3.1), přičemž akcesorními molekulami jsou receptory CD8, které umožňují zesílení vazby a následné signalizace. Tím, že je počet variabilních genů T receptorů do jisté míry omezen, kostimulační receptory a signály jsou pozitivním prvkem umožňujícím zesílení a účinnost specifické antigenní stimu­ lace. Samotné rozpoznání zpracovaného antigenu k aktiva­ ci T buněk nestačí. Jsou zapotřebí další doplňující signály zprostředkované rozpustnými cytokiny (interleukiny). Ně­ které z nich vznikají právě při zpracování antigenu (viz zpra­ cování antigenu v části 1.4.1).

Molekuly hlavního histokompatibilního komplexu (MHC)

byly původně označeny jako „histokompatibilní antigeny“ kvůli silné reakci, kterou vyvolají při inkompatibilní orgánové transplantaci. Mají však zásadní fyziologickou funkci, prezen­ tují antigenní peptidy T-lymfocytům. Antigeny hlavního his­ tokompatibilního komplexu člověka – lidské leukocytární an­ tigeny (HLA), jsou synonymem MHC. MHC molekuly jsou povrchové glykoproteiny dvou základních typů: třídy I a tří­ dy II (obr. 1.5). Je pro ně typický široký genový polymorfi­ smus s více alelami na každém lokusu. Výsledkem je velká individuální genetická variabilita a většina nepříbuzných je­ dinců je nosičem odlišné MHC (HLA) molekuly. To zname­ ná, že je velmi složité najít úplnou shodu HLA antigenů mezi dvěma nepříbuznými jedinci pro transplantaci (viz kapitola 8). Velká šíře polymorfismu MHC molekul je nejlépe vy­ světlitelná potřebou imunitního systému vyrovnat se se stále narůstající řadou patogenů schopných uniknout imunitní od­ povědi (viz kapitola 2).

Receptor T-lymfocytu (TCR) rozpozná antigen pouze

jako komplex 1) antigenního peptidu s 2) MHC molekulou (obr. 1.4). Tento proces současného rozpoznání peptidu a MHC molekuly je označován jako MHC restrikce, neboť MHC molekula určuje schopnost T buněk rozpoznat anti­ gen (obr. 1.4). Význam MHC restrikce v imunitní odpovědi popsali nositelé Nobelovy ceny za medicínu Peter Doherty a Rolf Zinkernagel ve studiích s virově specifickými cytoto­ xickými T-lymfocyty, schopnými zabíjet cílové buňky nesou­ cí tytéž alelické formy MHC molekuly.

MHC antigeny I. třídy jsou děleny do tří skupin: A, B

a C. Každá skupina je kontrolována z různých genových

lokusů MHC oblasti, kódované u lidí na 6. chromozo­

mu (obr. 1.6) (u myší je lokalizován jinde). Produkty genů

všech tří lokusů jsou chemicky podobné. Všechny antige­

ny MHC I. třídy (viz obr. 1.5) se skládají z těžkého řetěz­

ce α, kódovaného genem na odpovídajícím MHC lokusu,

a z asociovaného menšího řetězce β

2

-mikroglobulinu, který

je kó dován genem na chromozomu 12. Odlišnosti mezi jed­

notlivými MHC antigeny I. třídy jsou dány variantami α ře­

tězců, struktura β

2

-mikroglobulinové komponenty je kon­

stantní. Detailní struktura antigenů I. třídy byla stanovena

krystalograficky. Ve žlábku vzniklém spárováním dvou ex­

tracelulárních domén (α

1

a α

2

) řetězce α mohou být pevně

vázány malé antigenní peptidy, přibližně o velikosti devíti

aminokyselin. Afinita (pevnost) peptidové vazby závisí na vlast

nostech a tvaru žlábku a podílí se na MHC restrikci zmíněné

výše.

MHC antigeny II. třídy jsou tvořeny dvěma těžkými ře­

tězci α a β, kódovanými geny MHC oblasti na 6. chromo­

zomu. Struktura MHC antigenů II. třídy byla také určena

Obr. 1.4 MHC restrikce antigenní odpovědi T buněk. T-lymfocyty specifické

pro daný antigen a určité MHC alely neodpovídají na tytéž peptidy, jsou-li

prezentovány na jiných MHC molekulách (viz ii) anebo setkají-li se na

vhodných MHC s jiným antigenem (viz iii).

APC – antigen prezentující buňka; TCR – receptor buněk T

(i) (ii) (iii)

APC APC APC

MHC

typu a

MHC

typu a

MHC

typu b

Ag

P

Ag

Q

Ag

P

TCR TCR TCR

T buňka T buňka T buňka

ODPOVĚĎ ŽÁDNÁ ODPOVĚĎ ŽÁDNÁ ODPOVĚĎ

Obr. 1.5 Schematické zobrazení MHC antigenů I. a II. třídy

β2m – β2-mikroglobu lin; CHO – sacharidový postranní řetězec

s

CHO

CHO

CHO

CHO

α

1

α

2

β

2

m

α

3

α

1

α

2

β

1

β

2

s

s

s

s

s

s

s

žlábek pro vazbu peptidu

plazmatická

membrána

MHC I. třídy MHC II. třídy


Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

7

krystalograficky a je obdobná antigenům I. třídy. Žlábek pro

vazbu peptidu je mezi řetězci α a β (viz obr. 1.5). Zatímco

většina jaderných buněk exprimuje molekuly I. třídy, je ex

prese molekul II. třídy omezena na několik buněčných typů: na

dendritické buňky, B-lymfocyty, aktivované T buňky, makro­

fágy, zánětlivě aktivované endotelové buňky cév a některé epi­

teliální buňky. Nicméně také další buňky (například buňky

štítné žlázy, pankreatu, epitelu střeva) mohou po stimulaci

interferonem (IFN)-γ exprimovat MHC molekuly II. třídy.

U člověka rozeznáváme tři skupiny HLA antigenů II. třídy:

jejich lokusy jsou HLA-DP, HLA-DQ a HLA-DR.

Prezentace antigenu CD4

+

a CD8

+

T buňkám probíhá od­

lišnými mechanismy v různých buněčných kompartmentech

(obr. 1.7).

Endogenní antigeny (včetně virových antigenů infikova­

ných buněk) jsou zpracovány v endoplazmatickém retikulu

a prezentovány na buňkách nesoucích antigeny MHC I. třídy

výhradně CD8

+

T-lymfocytům. Předtím než jsou endogenní

antigeny vystaveny na buněčném povrchu, jsou rozštěpeny

na krátké peptidy, které jsou aktivně transportovány z cyto­

plazmy do endoplazmatického retikula pomocí transport­

ních molekul TAP-1 a TAP-2, jež jsou také kódované v oblas­

ti MHC II. třídy. TAP proteiny přenáší peptidy k molekulám

MHC I. třídy v endoplazmatickém retikulu, odkud je kom­

plex MHC a peptidu transportován na buněčný povrch. Mu­

tace postihující funkci kteréhokoliv genu TAP proteinu brání

expresi molekul MHC I. třídy.

Exogenní antigeny jsou zpracovány lysozomy a prezen

továny na molekulách MHC II. třídy CD4

+

T buňkám

(obr. 1.7). Stejně jako je tomu u molekul MHC I. třídy, jsou

nově syntetizované molekuly MHC II. třídy uloženy v en­

doplazmatickém retikulu do doby, než jsou připraveny

k transportu na buněčný povrch. Dokud se MHC antigeny

II. třídy nacházejí v endoplazmatickém retikulu, brání jejich

vazbě s peptidy před předčasnou interakcí protein nazvaný

invariantní řetězec. Invariantní řetězec řídí také doputování

molekul MHC II. třídy do endosomů, kde jsou zpracovány

exogenní antigeny, a tak mohou být navázány.

Oblasti genů MHC III. třídy (viz obr. 1.6) kódují protei­

ny komplementového systému (viz 1.4.1): jedná se o časné

složky C4 a C2 klasické cesty a faktor B alternativní cesty

komplementu. V přilehlých oblastech jsou pak kódovány ně­

které zánětlivé proteiny, například tumor nekrotizující fak­

tor (TNF). Invariantní MHC podobné bílkoviny, např. CD1

molekuly (viz výše), nejsou kódovány na 6. chromozomu,

i když se spojují s β

2

-mikroglobulinem.

Antigenní receptory B buněk (BCR) jsou membránově

vázané molekuly imunoglobulinů. Na rozdíl od TCR však

mohou být uvolňovány i jako solubilní molekuly. Podobně

jako TCR jsou specifické pro epitopy, a tudíž jsou extrémně

rozmanité. Imunitní systém je zodpovědný za poznání všech pato

genů, i těch, se kterými se ještě nesetkal. Tato diverzita je zajiště­

na procesy, kterými vznikají všechny tři typy molekul – TCR,

BCR a protilátky.

Základní struktura imunoglobulinové molekuly je zná­

zorněna na obrázku 1.8. Skládá se ze čtyř řetězců: dvou

identických těžkých (H) řetězců (o molekulové hmotnosti

50 kDa) a dvou identických lehkých (L) řetězců (o moleku­

lové hmotnosti 25 kDa). Globulární oblasti tvoří domény

(smyčky) o velikosti asi 110 aminokyselin, které jsou spojeny

disulfidickými můstky mezi dvěma zbytky cysteinu. Domé­

ny mají stejnou základní strukturu, mnoho úseků je v rám­

ci sekvencí aminokyselin velmi podobných. Těžké řetězce

určují izotyp imunoglobulinu, který může být pentamerem

IgM (obr. 1.9), dimerem IgA (obr. 1.10) nebo monomerem

IgG.

Obr. 1.6 Hlavní histokompatibilní komplex na 6. chromozomu; antigeny

III. třídy jsou složkami komplementu TNF – tumor nekrotizující faktor

DP

DQ

DR

DP

DQ

DR C2 C4A

Bf C4B

TNF

B

B

C

C

A

A

buněčná

membrána

II. třída

III. třída

I. třída

centroméra

6. chromozom

Obr. 1.7 Odlišné způsoby prezentace antigenu dle původu antigenu

prezentace

endogenních/virových

antigenů na molekulách

MHC I. třídy

vezikula

Golgiho

aparát

komplex

s MHC I. třídy

mRNA

MHC I. třídy

endoplazmatické

retikulum

virový antigen

v komplexu

s TAP

virový

antigenní

peptid

virová

mRNA

virová DNA

virová DNA

prezentace exogenních

antigenů na molekulách

MHC II. třídy

endoplazmatické

retikulum a mRNA

MHC II. třídy

jádro

vezikula

endosom

invariantní řetězec

je rozštěpen při fúzi,

aby umožnil molekulám

MHC II. třídy vazbu antigenu ve žlábku

virový antigen nebo autoantigen zpracovaný exogenní antigen

molekula MHC I. Třídy molekula MHC II. třídy

TAP (transportér asociovaný invariantní řetězec chrání vazebné

se zpracováním antigenu) místo před navázáním antigenu


Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

8

antigenní determinanta. V těle každého jedince může být

vytvořeno přibližně 10

6

–10

7

odlišných molekul protilátek,

utvářených z 10

3

variabilních oblastí těžkých řetězců ve spo­

jení s 10

3

odlišnými variabilními oblastmi lehkých řetězců.

Avšak vzniká ještě více epitopů díky dalším variacím v prů­

běhu následného zpracování (viz podkapitola 1.4.1).

Část imunoglobulinového řetězce vedle variabilní ob­

lasti ať na těžkém či lehkém řetězci je konstantní (C) oblast.

Je tvořena jednou doménou v případě lehkých řetězců (C

L

)

a třemi nebo čtyřmi doménami u těžkých řetězců (C

H

) (obr.

1.8). Existují dva typy C

L

řetězců: kappa (κ) a lambda (λ).

Molekula protilátky může obsahovat buď dva κ, nebo dva

λ lehké řetězce, nikdy ne jeden od každého. Přibližně 60 % pro­

tilátek u člověka obsahuje κ a 40 % λ lehké řetězce. Nejsou

známy funkční rozdíly mezi κ a λ lehkými řetězci. Na druhé

straně existuje několik možných typů C

H

domén, každá pod­

miňující významný rozdíl pro funkci (tab. 1.4). Těžké řetězce

určují třídu (izotyp) protilátky a hlavní fyziologickou funkci

konkrétní protilátky. Jakmile dojde k navázání antigenu na

molekulu protilátky, změní se konformace těžkých řetězců,

čímž se protilátka může začít účastnit efektorových funkcí,

které závisí na izotypu protilátky.

Děj, na jehož podkladě jsou vytvářeny komponenty to­

hoto genového nadrodu a který je shodný pro vznik TCR

a BCR, se nazývá se rekombinace. Tvorba imunoglobulinů,

ať už pro BCR nebo sekreční protilátky, je v počátcích stej­

ná. Podobně jako u TCR jsou i geny pro různé řetězce BCR

umístěny na odlišných chromozomech (obr. 1.11). Obdobně

jako geny kódující jiné makromolekuly jsou i zde geny tvo­

řeny kódujícími segmenty – exony, a „tichými“ úseky – in

trony. Geny pro těžké řetězce na chromozomu 14 se skládají

z malých skupin exonů kódujících konstantní oblasti těžkých

řetězců [například mí (μ) řetězec] a velmi velkého množství

genů pro variabilní oblasti, přibližně 10

3

. Mezi V a C geny

jsou dvě malé skupiny exonů, D a J (obr. 1.11). U jednotlivé

B buňky je vybrán jeden gen V oblasti a spojen s jedním ge­

nem z D a J sad na stejném chromozomu. Vzniklý VDJ pro­

dukt je spojen dohromady na úrovni zpracování RNA s Cμ,

když buňka vytváří IgM. Buňka ale může vytvořit i IgG vy­

necháním Cμ a spojením VDJ s Cγ. Tak může buňka tvořit

IgM, IgD a IgG/A/E v tomto pořadí za využití téže varia­

bilní oblasti. VDJ rekombinace je řízena stejnými enzymy

jako u TCR: RAG1 a RAG2. Funkční porucha RAG1 a RAG2

u dětí, u nichž se vyskytnou mutace v těchto genech, má za

následek těžkou imunodeficienci, pro kterou je typická ne­

přítomnost zralých T- a B-lymfocytů, protože se netvoří ani

TCR, ani BCR. Na jiném chromozomu (chromozomu 22 pro

λ řetězce anebo chromozomu 2 pro κ řetězce) je v téže buň­

ce spojen jeden V a J gen (lehké řetězce neobsahují D geny)

a vzniklý VJ produkt je na úrovni RNA připojen k Cκ nebo

Cλ (obr. 1.11).

Schopnost rozeznání velkého množství různých antige

nů závisí na množství V genů a způsobu jejich kombinování

s rozdílnými D a J geny, čímž je umožněno vytvoření odlišně

přeskupených VDJ genových segmentů. Jakmile došlo k VDJ

přeskupení a k tvorbě funkčního imunoglobulinu, k dalším

změnám ve V oblasti dochází až později, kdy se vytváří protilát­

ky při somatických (hyper)mutacích v zárodečných centrech.

NK buňky (přirození zabíječi) mají také rozpoznáva­

cí molekuly a jsou důležité pro zabíjení virem infikovaných

Obr. 1.8 Základní struktura imunoglobulinové molekuly. Tvar domén je

udržován disulfidickými vazbami, ačkoliv zobrazena je jen jedna.

CH

1-3

– konstantní domény těžkého řetězce; C

L

– konstantní doména

lehkého řetězce; V

H

– variabilní doména těžkého řetězce; V

L

– variabilní

doména lehkého řetězce; =S= – disulfidická vazba

S

S

CH3 CH2

CH1

C

L

V

H

V

L

V

L

V

H

Fc

Fab

C konec

N

konec

pantová

oblast

Obr. 1.9 Schematické zobrazení pentameru IgM (molekulární hmotnost

800 kDa)

IgM

IgM IgM

IgMIgM

J řetězec

Obr. 1.10 Schematické zobrazení dimeru sekrečního IgA (molekulární

hmotnost 385 kDa)

J řetězec

sekreční komponenta

IgA IgA

Na N-koncové části domén těžkých a lehkých řetězců se

nachází vazebné místo, které váže antigen. N-koncová do­

ména každého řetězce vykazuje mnohem větší variabilitu

v sekvenci aminokyselin než ostatní domény. Jedná se o va­

riabilní oblast (V), která je u jednotlivých protilátek různá.

Většina odlišností je koncentrována do tří hypervariabil­

ních oblastí molekuly, z nichž každá se skládá z pouhých

6–10 aminokyselinových zbytků. Ve složené molekule se tyto

hypervariabilní oblasti jednotlivého těžkého a lehkého řetěz­

ce párují a vytváří se svým protějškem, na druhém z páru

těžkého a lehkého řetězce, vazebné místo (obr. 1.8). Struktura

této části protilátky je jedinečná a nazývá se idiotyp neboli


Základní složky imunitního systému: jejich struktura a funkce

KAPITOLA 1

9

buněk a buněk nádorových. Musí být schopné rozpoznat

tyto buňky a odlišit je od normálních buněk. Rozeznáva­

jí a zabíjí buňky se sníženou expresí MHC molekul I. třídy

nebo s jejich úplnou nepřítomností. Používají dva typy re­

ceptorů [inhibiční (KIR) a aktivační (KAR)] k určení míry ex­

prese MHC. Nesou také nízkoafinitní Fcγ receptor, čímž jsou

schopny usmrtit buňky, které na svém povrchu nesou velké

množství protilátek. Další podskupiny buněk, které jsou po­

dobné NK buňkám a přispívají k vrozené imunitě, zahrnu­

jí NKT buňky a invariantní NKT buňky (podkapitola 1.3.6).

Převládá názor, že jsou významné zejména pro nádorovou

imunologii (viz podkapitola 1.5.1).

Hlavním účelem komplementu je odstranění nebo zničení

antigenů bez ohledu na to, zda reagují s protilátkami či ni­

koliv. To vyžaduje schopnost složek komplementu poznat

poškozující substance, jako jsou imunokomplexy (antigeny

s navázanými protilátkami) nebo cizorodé antigeny. Jednot­

livé dráhy komplementu jsou podrobněji rozebrány v podka­

pitole 1.3.5.

1.2.3 Akcesorní molekuly

Vazba prezentovaného antigenu v komplexu s MHC II. tří­

dy, vystaveného na antigen prezentujících buňkách, s TCR

T-lymfocytů není pro aktivaci T buněk dostačující. Zesílení

signálu zajišťují akcesorní molekuly. Jedná se o povrchové

proteiny odlišné od komplexu MHC-antigen-TCR, které jsou

nezbytné pro účinnou vazbu, signalizaci a cílené osídlování

Tab. 1.4 Třídy imunoglobulinů a jejich funkce

Izotyp Těžký

řetězec

Koncentrace

v séru*

Hlavní funkce Fixace

komplementu†

Přenos přes

placentu

Reakce s Fc

receptory‡

IgM μ 0,5–2,0 neutralizace a opsonizace +++ – L

IgG1 γ1 5,0–12,0 opsonizace +++ ++ M, N, P, L, E

IgG2 γ2 2,0–6,0 + ± P, L

IgG3 γ3 0,5–1,0 opsonizace +++ ++ M, N, P, L, E

IgG4 γ4 0,1–1,0 – + N, L, P

IgA1 α1 0,5–3,0 neutralizace na

slizničních površích

– – M, N

IgA2 α2 0,0–0,2 – – –

IgD δ stopy membránový receptor

lymfocytů

– – –

IgE ε stopy vazba na žírné buňky – – B, E, L

* normální rozmezí u dospělých v g/l

† klasická cesta

‡ Fc receptory na bazofilech/žírných buňkách – B; na eozinofilech – E; na lymfocytech – L; na membránách makrofágů – M; na neutrofilech – N; na destičkách – P

Obr. 1.11 Imunoglobulinové geny (viz text pro vysvětlení)

22

H

κ

λ

D J C

J C

κ

J C

λ

VDJC

C

δ

3

1



       
Knihkupectví Knihy.ABZ.cz - online prodej | ABZ Knihy, a.s.
ABZ knihy, a.s.
 
 
 

Knihy.ABZ.cz - knihkupectví online -  © 2004-2019 - ABZ ABZ knihy, a.s. TOPlist