načítání...
nákupní košík
Košík

je prázdný
a
b

E-kniha: Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus -- Aktuální témata - Ivana Žofková

Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus -- Aktuální témata

Elektronická kniha: Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus -- Aktuální témata
Autor:

Jedinečná monografie, která upozorňuje na odbornou problematiku pohybující se na hranici několika příbuzných oborů. Autorka se tímto tématem zabývá mnoho let a v publikaci podává ... (celý popis)
Titul je skladem - ke stažení ihned
Médium: e-kniha
Vaše cena s DPH:  149
+
-
5
bo za nákup

ukázka z knihy ukázka

Titul je dostupný ve formě:
elektronická forma tištěná forma

hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%   celkové hodnocení
0 hodnocení + 0 recenzí

Specifikace
Nakladatelství: » Grada
Dostupné formáty
ke stažení:
EPUB, MOBI, PDF
Zabezpečení proti tisku: ano
Médium: e-book
Počet stran: 142
Rozměr: 21 cm
Úprava: 4 stran obr. příl. : ilustrace (některé barev.)
Vydání: 1. vyd.
Jazyk: česky
ADOBE DRM: bez
ISBN: 978-80-247-3919-9
Ukázka: » zobrazit ukázku
Popis / resumé

Autorka se tímto tématem zabývá mnoho let a v publikaci podává zcela moderní aktuální pohledy (zejména na specifické problémy patogeneze osteoporózy, např. genetiku, a na možnosti její prevence). Kniha je určena zejména postgraduálním studentům, internistům, endokrinologům a osteologům. Jedinečná monografie, která upozorňuje na odbornou problematiku pohybující se na hranici několika příbuzných oborů.

Popis nakladatele

Jedinečná monografie, která upozorňuje na odbornou problematiku pohybující se na hranici několika příbuzných oborů. Autorka se tímto tématem zabývá mnoho let a v publikaci podává zcela moderní aktuální pohledy (zejména na specifické problémy patogeneze osteoporózy, např. genetiku, a na možnosti její prevence). Kniha je určena zejména postgraduálním studentům, internistům, endokrinologům a osteologům. (aktuální témata)

Předmětná hesla
Zařazeno v kategoriích
Ivana Žofková - další tituly autora:
Recenze a komentáře k titulu
Zatím žádné recenze.


Ukázka / obsah
Přepis ukázky

Ivana Žofková

Osteologie

a kalcium-fosfátový

metabolizmus

Aktuální témata

Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

Ivana Žofková

Publikaci prof. Žofkové doporučuji k přečtení. I když po pozorném prolistování může

čtenář získat dojem nejednotného tématu, zjistí, že sjednocujícím prvkem jsou genetické,

molekulární a biochemické aspekty v patogenezi patologických stavů, se kterými se

autorka dopodrobna seznámila. V tomto směru jde o originální dílo sepsané jak z vlastních

zkušeností a pozorování, tak i z aktuálního bádání domácího i zahraničního. Sympatická je

i snaha využít nových poznatků v klinické praxi.

z předmluvy prof. MUDr. Jaroslava Blahoše, DrSc.

Grada Publishing, a.s., U Průhonu 22, 170 00 Praha 7

tel.: +420 234 264 401, fax: +420 234 264 400

e-mail: obchod@grada.cz, www.grada.cz



Grada Publishing

Ivana Žofková

Osteologie

a kalcium-fosfátový

metabolizmus

Aktuální témata


Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí býtreprodukována a šířena v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemnéhosouhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy bude trestně stíháno. Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc. OSTEOLOGIE A KALCIUM-FOSFÁTOVÝ METABOLIZMUS Aktuální témata Recenzenti: Prof. MUDr. Petr Broulík, DrSc. Prof. MUDr. Ondřej Topolčan, CSc. Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. Publikace vznikla s využitím grantu IGA MZ ČR NR/7827-3 Genetické aspekty osteoporózy. © Grada Publishing, a.s., 2012 Obrázky dodala autorka. Cover Photo © fotobanka allphoto, 2012 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 4905. publikaci Odpovědná redaktorka Šarlota Pokorná Sazba a zlom Šarlota Pokorná Počet stran 144 + 4 strany barevné přílohy 1. vydání, Praha 2012 Vytiskla Tiskárna PROTISK, s.r.o., České Budějovice Názvy produktů, fi rem apod. použité v knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v této knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování

a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale

nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky.

ISBN 978-80-247-3919-9

ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE

ISBN 978-80-247-8167-9 ve formátu pdf

ISBN 978-80-247-8168-6 ve formátu ePUB


Obsah

se znam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 7

Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9

Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10

1 genetika osteoporózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

1.1 Vybrané kandidátní geny pro osteoporózu . . . . . . . . . . . . . . . 13

1.1.1 Geny pro receptory osteotropních hormonů . . . . . . . . 13

1.1.2 Geny LRP5 a LRP6 kódující signalizaci Wingless

proteinů (Wnt) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

1.1.3 Geny kódující remodelaci kosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15

1.2 Další potenciální modulátory kostních fenotypů . . . . . . . . . . 15

1.2.1 Kandidátní geny pro osteoporózu determinují

nejen kostní denzitu a kvalitu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.3 Má genetika prediktivní význam pro vývoj kostí

u dětí a adolescentů? . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2 Pagetova choroba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3 Osteopenie – potenciální komplikace fenylketonurie . . . . . . . . 36

4 celiakie a její vztah ke kostnímu metabolizmu . . . . . . . . . . . . . 42

5 geneticky vázané poruchy kalcium-fosfátového systému

a jejich diferenciálně diagnostický význam . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

5.1 Familiární hypokalciurická hyperkalcemie (FHH) . . . . . . . . . 48

5.2 Familiární hypofosfatemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

6 hyperkalcemie v praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

6.1 Příčiny hyperkalcemie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 57

6.2 Primární hyperparatyreóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

6.3 Karcinom paratyreoidey . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

6.4 Humorálně indukovaná hyperkalcemie při

maligních a granulomatózních onemocněních . . . . . . . . . . . . 63

7 měkké tkáně a skelet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

7.1 Hormonální kontrola funkce svalově-kostní jednotky . . . . . . 67

7.1.1 IGF-1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

7.1.2 Sexuální steroidy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

7.1.3 Vitamin D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

7.2 Hormony tukové tkáně a skelet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

7.2.1 Leptin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

7.2.2 Adiponektin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71


Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

6

8 ho rmon tmy – potencionální regulátor

kostního metabolizmu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

9 vitamin k – významný modulátor řízení

kostního metabolizmu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81

10 stopové prvky ve vztahu ke kostnímu metabolizmu . . . . . . . . . 88

10.1 Osteoprotektivní stopové prvky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

10.1.1 Zinek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88

10.1.2 Měď . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

10.1.3 Magnézium . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

10.1.4 Železo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

10.1.5 Mangan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

10.1.6 Bor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

10.1.7 Selen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

10.1.8 Fluor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

10.2 Skelet poškozující stopové prvky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

10.3 Perspektivy výzkumu osteotropních účinků

stopových prvků . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

11 kouření a ženský skelet . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

12 těhotenství – riziko, nebo prevence osteoporózy . . . . . . . . . . . 107

12.1 Choroby kalciového metabolizmu s možnou

manifestací v těhotenství . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

12.1.1 Hyperparatyreóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

12.1.2 Hypokalciurická hyperkalcemie . . . . . . . . . . . . . . . . . 110

12.1.3 Hypoparatyreóza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 110

12.1.4 Těhotenská a laktační osteoporóza . . . . . . . . . . . . . . . 111

12.2 Prevence ztráty kostní hmoty v graviditě a laktaci . . . . . . . . 112

13 regionální migrující osteoporóza – diferenciálně

diagnostický problém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

14 Osteoporóza u mužů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

14.1 Význam hypogonadizmu pro vznik osteoporózy u mužů . . . .122

14.1.1 Deficit androgenů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

14.1.2 Deficit estrogenu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

14.2 Význam osy somatotropin–IGF-I pro mužský skelet . . . . . . 125

14.3 Vliv PTH a homeostázy vitaminu D na mužský skelet . . . . . 126

Doporučená literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 141


7

Seznam zkratek

AluI polymorfizmus v  genu pro kalcitoninový receptor,

produkt PCR je štěpen AluI restriktázou ALDH7A1 gen na chromozomu 31 pro detoxikaci aldehydu,který inhibuje proliferaci osteoblastů a tlumí novotvorbu

kosti BMD bone mineral density BMP kostní morfogenetický faktor BsmI (ApaI, TaqI) intragenní polymorfizmy v genu pro VDR BTT bone transmission time = rychlost přenosu zvuku při

ultrazvukovém měření kosti CASR calcium sensing receptor CGRP calcitonin gene related peptide CFU-GM granulocytární-makrofágový progenitor COLIA1 Sp1 alely homozygotů SS a ss nebo heterozygotů Ss v genu

pro kolagen typu 1 CART cocain and amfetamine related transcript CRH corticotropin releasing hormone CTR receptor pro kalcitonin CYP17 polymorfizmus genu pro cytochrom 17 DKK-1 dickkopf-related protein 1 DMP1 dentin matrix protein DXA dvoufotonová rentgenová denzitometrie ESR1alfa estrogenní receptor1alfa FHH familiární hypokalciurická hyperkalcemie FGF fibroblast growth factor FokI polymorfizmus v exonu genu pro VDR FRAX fracture risk assessment tool GHRH somatotropin releasing hormone GnRH gonadotropin releasing hormone GWAS genome-wide association study HPLC high performance liquid chromatographyHRQCT high resolution = vysoce rozlišovací kvantitativníperiferní počítačová tomografie HR-MRI vysoce rozlišovací magnetická rezonance IGF inzulinu podobný růstový faktor LRP low density lipoprotein receptor-related protein MEN mnohočetná endokrinní adenomatóza

Seznam zkratek


Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

8

MMP metaloproteináza

MRI magnetická rezonance

MSH melanotropin stimulating hormone

PCH Pagetova choroba

PDGF destičkový růstový faktor

PICP a PINP C a N propeptidy prokolagenu typu I

P2X7 (P2RX7) purigenní receptor

PTHrP parathormone related peptide

pQCT periferní kvantitativní komputerová tomografie

QTL quantitative trait loci = oblasti chromozomů s  lokusy

pro kvantitativní znaky

QUS ultrazvukové měření kostní denzity

RANKL ligand pro RANK

SARM modulátor receptoru pro androgeny

SERM modulátor receptoru pro estrogen

SOS rychlost zvuku

SQSTM1 sequestosom 1

SHBG sexuální hormony vázající globulin

SSRI selektivní inhibitory zpětného vychytávání serotoninu

TGFbeta 1 transformující růstový faktor beta 1

VDR receptor pro vitamin D

25(OH)D 25-hydroxyvitamin D

1,25(OH)

2

D 1,25-dihydroxyvitamin D


9

Předmluva

Předmluva

Předkládaná publikace prof. Ivany Žofkové, DrSc., je v naší osteologickéliteratuře ojedinělá a  záslužná vzhledem k  netradičnímu pohledu na danou

problematiku. Obecněji je v laické populaci známo, že osteoporózas komlikacemi, tj. zlomeninami, má dědičné rysy a  právě genetikou osteoporózy se autorka zabývá hned v prvních kapitolách (význam genetiky, metody

studia genetiky, nejvýznamnější kandidátní geny pro kostní denzitua kvalitu, geny determinující kostní remodelaci nebo produkci osteotropníchhormonů). Genotypizace a vzájemné interakce mezi geny a vnějším prostředím

(pohybová aktivita,výživa) přispívají k lepšímu chápání patogenezeosteoporózy, ale otevírají i potenciální terapeutické možnosti (farmakogenetika).Pediatry bude zajímat i význam genetiky pro vývoj kostí u dětí a adolescentů.

Pubertálnímu vývoji kosti a vlivu hormonálních systémů a fyzické zátěževěnuje autorka samostatnou stať.

Část knihy je věnována novým poznatkům o Pagetově chorobě.Autorka přistupuje k rozboru této kostní choroby originálním způsobem,uvádí nové etiopatogenetické vlivy při jejím vzniku a rozvoji a poukazuje i na molekulárně genetické vlivy. Popis choroby je doplněn fotografiemi z archivu autorky. Podobný přístup sleduje i  u  dalších poruch vývoje kostní hmoty (při fenylketonurii, celiakii, familiární hyperkalcemiia hypofosfatemii). Diskutována jsou též vysoce aktuální a nová témata o vlivuserotoninu a melatoninu, vitaminu K, stopových prvků a nikotinu na kostnímetabolizmus. Praktický význam má také stať o řízení kalciového metabolizmu v průběhu těhotenství a laktace. O vzácné, regionální migrujícíosteoporóze (syndrom dřeňového edému) je obecně málo informací. Přestože dosud bylo popsáno jen 63 pacientů, onemocnění má mimořádný diferenciálně diagnostický význam. Poslední kapitola je věnována osteoporóze u mužů, opět z hlediska nejnovějších poznatků.

Publikaci prof. Žofkové doporučuji k přečtení. Přestože při pozorném prolistování může čtenář získat dojem nejednotného tématu (jak takénaovídá název monografie), zjistí, že sjednocujícím prvkem jsou genetické, molekulární a biochemické aspekty patogeneze osteoporózy a poruch kalcium-fosfátového metabolizmu, se kterými se autorka seznámiladopodrobna. V tomto směru jde o originální dílo sepsané jak z vlastníchzkušeností a pozorování, tak i z aktuálního bádání domácího i zahraničního. Sympatická je i snaha využít nových poznatků v klinické praxi.

Prof. MUDr. Jaroslav Blahoš, DrSc.


Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

10

Úvod

Nové vyšetřovací metody, které jsou běžně dostupné v  klinické pra

xi, umožňují včasnou diagnostiku osteoporózy a  stanovení rizika fraktur

u disponovaných jedinců. Výrazného pokroku bylo dosaženo i v léčběos

teoporózy. Několik řad bisfosfonátů, stroncium ranelat a nověji takéinhi

bitor RANKL nebo parathormon umožňují úspěšnou léčbu i závažnýchfo

rem osteoporózy. Není pochyb o významu vitaminu D a kalcia v prevenci

a léčbě osteoporózy. Suplementace vitaminu K nebo stopových prvků do

obecně platných doporučení zatím nebyla zařazena. Jednotného konsen

zu nebylo dosaženo ani v otázkách patogeneze a léčby některýchvzácněj

ších forem osteoporózy a  poruch kalcium-fosfátového metabolizmu. Cí

lem předložené monografie je upozornit na méně diskutované, ale závažné

otázky osteologie a kalcium-fosfátového metabolizmu. Monografie seza

bývá genetikou primární a některých forem sekundární osteoporózy, které

komplikují geneticky podmíněné choroby (celiakie, fenylketonurie),a vli

vem vybraných a  většinou opomíjených výživových faktorů (vitamin K,

stopové prvky). Upozorňuje na formy osteopenie, které často unikajípo

zornosti kliniků, ale mají mimořádný diferenciálně diagnostický význam

(Pagetova choroba, regionální migrující osteoporóza). Osteoporóza u žen

je předmětem řady jiných monografií a článků, proto nebyla v celémrozsa

hu zařazena do výběru témat. Diskutovány jsou však otázky vlivutěhoten

ství, laktace a nikotinizmu na ženský skelet. Monografie ve své závěrečné

kapitole upozorňuje na závažnou osteoporózu u  mužů. Samostatné kapi

toly jsou věnovány fyziologii a patofyziologii svalově-kostní jednotkya vý

znamu měkkých tkání pro vývoj pubertální kosti v kontextu s hormonální

homeostázou.

Chtěla bych poděkovat studentům 3. lékařské fakulty v Praze, kteří mě

k  napsání této monografie inspirovali svými podnětnými otázkami. Dík

patří také kolegům, kteří kritickou oponenturou jednotlivých článkůpři

spěli k  jejich zkvalitnění. Monografie není základní učebnicí osteologie

a kalcium-fosfátového metabolizmu, ale měla by sloužit jako její nástavba

určená především postgraduálním studentům s  hlubším zájmem o kost

ní metabolizmus. Informace zde naleznou také internisté,endokrinologo

vé a osteologové.

Prof. MUDr. Ivana Žofková, DrSc.


11

1 Genetik a osteoporózy

Osteoporóza je vysoce frekventní onemocnění s  alarmující morbiditou

a mortalitou v důsledku fraktur. Nejčastějšími příčinami osteoporózy jsou

hypoestrinizmus a nevhodný životní styl (nízký příjem kalcia, vitaminů D

a K, nedostatečná pohybová aktivita, kouření a alkoholizmus).S narůstající incidencí autoimunitních a dalších chorob přibývá nemocnýchs osteoorózou indukovanou glukokortikoidy a  imunosupresivy, antiepileptiky

nebo antikoagulačními látkami. Bohužel k „preventivním“ opatřením,která spočívají v úpravě životního stylu a substituci estrogenů, kalcia,vitaminů D a K je často přistupováno až v době manifestního onemocnění, kdy je

již indikována ekonomicky nákladná léčba. Cílem účinné prevenceosteoorotických (netraumatických) fraktur je včasná identifikace rizikových

jedinců v premorbidním stadiu nemoci.

Osteoporóza je do značné míry onemocněním dědičným, což dokládají výsledky studií postižených rodin. Ukázalo se, že ženy, jejichž matky měly nízkou hodnotu kostní denzity, jsou osteoporózou ohroženy více než dcery matek s normální kostní denzitou. V korelační studii u mexicképoulace byl dokonce nalezen vztah mezi kostní denzitou lumbální páteře babiček a jejich vnuček (15).

Heritabilita kostních fenotypů byla stanovena studiemi párů dvojčat pomocí formule H

2

= 2 x (rMz–rDz), kde rMz a rDz jsou korelace zjištěné

u monozygotních a dizygotních dvojčat. H

2

vyjadřuje míru genetickydeterminované variace kostního fenotypu (ztráty kostní denzity,biochemických parametrů remodelace, struktury a rozměrů kosti nebo počtu fraktur)

(26). Heritabilita hodnot kostní denzity se pohybuje v  rozmezí 60–80 %,

což znamená, že 60–80 % variace kostního minerálu lze vysvětlitgenetickým pozadím. Zbývajících 20–40 % variability je pak důsledkem působení

dalších vnitřních faktorů (hormony) a životního stylu (výživa, fyzickázátěž). O něco vyšší heritabilita kostní hmoty byla zjištěna v lumbální páteři

(H

2

= 0,89) než v krčku femuru (H

2

= 0,77), kde se více uplatňuje vlivmechanické zátěže (27).

Metody studia genetiky osteoporózy

Osteoporóza je onemocnění jednoznačně polygenní. Každý z kostníchfenotypů (denzita, kvalita, metabolický obrat) je důsledkem interakce mezi

mnoha slabými geny, jejichž efekt je modulován vlivy vnějšími. JedinGenetika osteoporózy 1


Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

12

ce disponované k osteoporóze lze identifikovat několika způsoby. Jedním

z nich je analýza chromozomových lokusů, predikujících hodnotu kostní

hmoty a její fragilitu (lokusy 1p36, 2p21, 5q33–35, 6p11–12 a 11q12–13),

kostní geometrii (4p, 4q, 5q, 17q a  19p) a  remodelaci kosti (16q a  20q)

(28). V  rizikových rodinách lze odpovědné geny identifikovat metodou

QTL (quantitative trait loci – oblasti chromozomů s lokusy prokvantitativní znaky) nebo pomocí vazebných analýz, které předpokládají existenci

referenčních rodin. Vazebná analýza, která sleduje segregaci určitého fenotypu s  jednotlivými markery (skóre LOD), je založena na identifikaci

mikrosatelitů (opakujících se sekvencí 2–6 nukleotidů roztroušených po

genomu). Její nevýhodou je nižší citlivost, a  tedy vyšší frekvence falešně

negativních výsledků. Metoda se osvědčila, spíše při identifikacimonogenních onemocnění (25).

Určitý pokrok zaznamenaly asociační studie sledující vztah tzv.kandidátních genů pro osteoporózu k variabilitě vybraného fenotypu. Bylyidentifikovány alelické varianty jednonukleotidových polymorfizmů (SNP) genů, které kódují mineralizaci a kvalitu kosti (riziko fraktur), procesynovotvorby a odbourávání kostní hmoty i expresi humorálních faktorůregulujících kostní remodelaci nebo jejich receptorů (polymorfizmy v genech pro ESR1alfa, VDR, CTR, růstové faktory TGFbeta 1, BMP-4, IGF-1 nebo CYP17).

Většina poznatků v genetice osteoporózy byla získána populačnímistudiemi, které v daném vzorku porovnávají frekvence alel a jejich vztahk určitému fenotypu u  skupiny osteoporotické a  kontrolní nebo u  dvou různých populací. I  metodicky poměrně srovnatelné studie však mnohdy přinášejí protichůdné informace. Kontroverzní výsledky asociačních studií mohou být částečně vysvětlitelné chybou související s těsnou blízkostí jiného genu. Tato vazebná nerovnováha v kandidátním genu bývá pakpříčinou falešně pozitivního výsledku.

Kostní parametry mohou být kódovány také mutací v jednom jediném genu. Příkladem je aktivační mutace v genu pro LRP5 (determinujesignalizaci Wnt), která je asociována s vysokou hodnotou kostní denzity,zatímco inaktivační mutace v genu predikuje nízkou kostní denzitu (osteoporosis pseudoglioma syndrom). Mutace v doméně kolagenu typu I se manifestuje již v dětském věku jako osteogenesis imperfecta (30).

1


13

1.1 V ybrané kandidátní geny pro osteoporózu

1.1.1 Gen y pro receptory osteotropních hormonů

První Morrissonovy zprávy o vztahu kostní denzity ke kandidátním genům

pro osteoporózu se týkaly genu pro receptor vitaminu D (VDR). Přestože

později někteří autoři tyto vztahy nepotvrdili, metaanalýzy studií ukázaly

významnou asociaci alely B v polymorfizmu BsmI s kostní denzitouv páteři; jedinci s BB genotypem měli nižší hodnotu kostní denzity než nositelé

alely b (35, 37). Cooper et al. (také v metaanalytické studii) upozornili na

etnické rozdíly v asociaci polymorfizmu BsmI ke kostní denzitě (3). Studie

u  normálních nesubstituovaných postmenopauzálních žen středoevropské populace potvrdila vztah kostní denzity v kyčli k polymorfizmu FokI

v  genu pro VDR, ale asociaci s  dalšími polymorfizmy v  exonech tohoto

genu (BsmI, ApaI a  TaqI) se nepodařilo prokázat (42). Kontroverzní výsledky mohou být částečně vysvětlitelné již zmíněnou vazebnounerovnováhou, ale především vlivem interakcí genu pro VDR  s  jinými geny, naříklad s  genem pro ESR. Významně nízké hodnoty kostní denzity byly

naměřeny u pre- a perimenopauzálních nositelek kombinace genotypu BB

(ve VDR) a  (–/–) PvuII (v  ESR), přestože vztahy kostní denzity k  těmto

jednotlivým genům nebyly prokazatelné (40).

Z dalších polymorfizmů pro receptory osteotropních hormonů byl ve vztahu ke kostní hmotě studován polymorfizmus AluI v genu pro receptor kalcitoninu (CTR). Masi et al. (19) u adolescentních dívek s juvenilníartritidou zjistili, že nositelky genotypu TT měly nižší hodnotu kostní denzity v lumbální páteři než nositelky genotypu CC. Podobně studie u 729postmenopauzálních žen asijského etnika prokázala vyšší hodnoty kostní denzity v krčku femuru i páteře u žen s kombinací alel CC a CT nežu nositelek genotypu TT (18). Vztah genu pro receptor kalcitoninu(polymorfizmus C1377T) ke kostní denzitě krčku femuru (nikoli však páteře) bylnalezen i u menšího souboru normálních postmenopauzálních žen bílé rasy (48). Naopak vztah tohoto genu k denzitě předloktí u mladých mužůřecké národnosti se nepodařilo potvrdit (12). Zdá se tedy, že kontroverznívýsledky jinak relativně srovnatelných studií částečně souvisí s rozdílnýmietnickými a sexuálními charakteristikami souborů a zřejmě také s měřenou lokalitou skeletu.

Jak již bylo zmíněno, denzita a kvalita kosti jsou kódovány geny proestrogenní receptory ESRalfa a ESRbeta, přičemž gen pro ESRalfa má spíše vztah k frakturám, tedy ke kvalitě kosti, než k její denzitě. Identifikaceto>1Genetika osteoporózy


Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

14

hoto genu by teoreticky mohla mít význam při výběru pacientekodpovídajících na léčbu estrogeny nebo SERM (20).

Intenzivně studovaným genem z hlediska rizika osteoporózy je gen pro

kolagen typu 1 (polymorfizmus COL1A1 Sp1), který pravděpodobně determinuje kostní denzitu i kvalitu. Velká multicentrická studie GENOMOS

provedená u  téměř 21 000 Evropanů prokázala nezávislý prediktivní význam tohoto polymorfizmu (kombinace alel G a T) pro kostní denzitukrčku femuru i  páteře a  k  výskytu vertebrálních fraktur (29). K  zajímavým

výsledkům dospěli MacDonald et al. (18), kteří také nalezli vztah kostní denzity v  páteři a  krčku femuru k  polymorfizmu Sp1 v  genu pro CO>LIA1, ale pouze u nesubstituovaných postmenopauzálních žen. Znamená

to tedy, že asociace je modulována stavem estrogenní aktivity. Kvalitukosti pravděpodobně determinuje i gen pro receptor leptinu (polymorfizmus

Gln223Arg), který byl asociován s kostní denzitou a rizikem vertebrálních

fraktur u kohorty evropských postmenopauzálních žen (7).

1.1.2 Gen y LRP5 a LRP6 kódující signalizaci Wingless proteinů (Wnt)

Wnt jsou proteiny vážící se na receptory Frizzled a LRP (low densityliporotein receptor-related protein). Přenos signálu z těchto receptorů napovrchu osteoblastů aktivuje dráhu Wnt beta-catenin. Tato dráha může být

blokována molekulami sklerostinu a dickkopf-related proteinem 1(kódovaný genem DKK-1), jejichž vyřazením (například specifickou protilátkou) lze docílit aktivace novotvorby kosti (9).

Výsledky in vitro studií byly podpořeny i  klinickými analýzami. Velká švédská studie u  mužů ukázala vztah mezi variabilitou kostní denzity a  polymorfizmem Val667Met v  genu pro LRP5 (10). Populační studie

u starších mužů sledovala vztah LRP5 a LRP6 k denzitě a kvalitě kosti.Nositelé varianty 1330Val v LRP5 měli nízkou kostní denzitu v páteři i krčku

femuru a  60% riziko netraumatických zlomenin, podobně jako nositelé

alely 1062 valine v LRP6. Muži s kombinací obou těchto polymorfizmů pak

měli 140% riziko zlomenin, a to nezávisle na věku, hmotnosti, výšce nebo

kostní denzitě. U žen naopak byla asociace obou polymorfizmů kezlomeninám výrazně slabší (38). Tyto údaje ukazují na sexuální dimorfizmuszávislosti kostního fenotypu na LRP5 a LRP6.

1


15

1.1.3 Geny kódující remodelaci kosti

Zánětlivé interleukiny (IL) prostřednictvím RANK (jaderný aktivátorNFkappaB) a příslušného ligandu RANKL (cytokin, který je produkovánosteoblasty a T-lymfocyty) aktivují osteoklasty a zrychlují tak resorpci kosti.

Řada autorů sledovala asociaci mezi geny pro interleukiny a kostnímiparametry. Recentní studie u souborů 226 osteoporotických a 224neosteoorotických postmenopauzálních žen nalezla významný vztah polymorfizmu

174 G/C v  genu pro IL-1alfa ke kostní denzitě, ale pouze u  souboru žen

s  osteoporózou. Významnou asociaci genotypů IL-1beta a  IL-2 ke kostní

denzitě se u těchto žen nepodařilo prokázat (4).

Ukazatelem  kostní novotvorby je osteoprotegerin (OPG), solubilní falešný receptor pro RANKL, produkovaný osteoblasty. Brání vazbě RANKL na RANK, a  tím tlumí proces osteoklastogeneze. Poměr OPG/ RANKL je měřítkem kostní remodelace. U postmenopauzálních ženčínské populace byl zjištěn vztah alely G v  genu pro OPG (polymorfizmy A163G a  T245G) nejen k  riziku osteoporózy, ale i  k  míře odpovědi kosti na alendronát (39). Studie u zhruba 1100 australských žen neprokázala vztah OPG (varianty G1181C, T950C a  A163G) ke kostní hmotě, k počtu fraktur nebo k  biochemickým ukazatelům (36). Naopak Takács et al. (34) ve studii středoevropských postmenopauzálních žen prokazujíasociaci haplotypů OPG a RANKL s kostní denzitou, což demonstruje interakci obou genů v regulaci kostní remodelace. Příčinu kontroverzních výsledků lze spatřovat v rozdílných metodických přístupech (kombinace vlivu dvou nebo i více genů) a ve vlivech etnických.

Metabolizmus kosti je pravděpodobně také determinován genem pro receptor leptinu, jehož polymorfizmus Gln223Arg byl u  prepubertálních chlapců a starších mužů asociován s parametry kostní remodelace (31). 1.2 Další potenciální modulátory kostních fenotypů Nedostatečnost laktázy štěpící laktózu ve střevě vede v důsledkunesnášenlivosti mléčných výrobků ve stravě k deficitu kalcia a k osteopenii. Lzeproto předpokládat, že gen kódující syntézu laktázy má prediktivní význam pro kvalitu kostní hmoty. Poměrně těsná asociace byla nalezena mezitímto genem a  hodnotou kostní hmoty i  rizikem vertebrálních fraktur (23). Existence vztahu hladin homocysteinu v séru k riziku fraktur inspirovala dánské autory k  analýze asociace genu pro tetrahydrofolát reduktázu ke kostním parametrům. Jejich studie seniorské populace dvojčat nalezlaaso>1Genetika osteoporózy

+


Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

16

ciaci polymorfizmu C677T k riziku fraktur, které bylo 1,5krát vyššíu varianty CT než CC a 1,5krát vyšší u varianty TT než CT (1, 26). Prediktivní

význam pro riziko fraktur má tedy alela T.

K  osteoporóze má pravděpodobně vztah také gen ALDH7A1, odpovědný za detoxikaci acetaldehydu, který tlumí novotvorbu kosti. Gen byl

identifikován ve studii GWAS (genome-wide association study)u souboru 700 seniorů asijského původu. SNP rs13182402 v tomto genu byl silně

asociován s osteoporotickými frakturami (11). Není známo, že bypodobná studie byla realizována u bílé populace.

Riziko fraktur je dáno nejen hodnotami kostní denzitya mikrostrukturou, ale i rozměry a geometrickými parametry skeletu. Protein PLCL1(fosfolipase c-like 1), který tlumí kalciový signál aktivovaný inositol 1,4,5-tri-

fosfátem, pravděpodobně reguluje odpověď senzitivních kostních buněk

(především v kyčli) na mechanickou nálož. U skupiny asijských žen bylnalezen vztah rozměrů kyčle ke genu pro PLCL1 (17). Prediktivní význam

těchto genů pro kostní parametry bude třeba ověřit na větších souborech

a u různých etnik.

1.2.1 Kandidátní geny pro osteoporózu determinují nejen kostní

denzitu a kvalitu

Některé kandidátní geny pro osteoporózu pravděpodobně kódují produkci kalciotropních hormonů. Na souboru 112 normálních nesubstituovaných

postmenopauzálních žen byly zaznamenány těsné vztahy C/T polymorfizmu

v genu pro LRP5 k hladinám FSH (44) a 25OH vitaminu D (41)a polymorfizmu T1377C v genu pro CTR k hladinám sexuálních steroidů (45).Zjištěny byly i  asociace genu pro ESR s  hladinami prekurzoru sexuálních steroidů androstendionu (45) a polymorfizmu FokI v genu pro VDR s hladinami

PTH (47). Studie Laaksonena et al. (14) mimoto ukázala, že sérové hladiny

PTH jsou determinovány interakcí mezi polymorfizmy FokI v genu pro VDR

a BstBI v genu pro PTH. Všechna tato převážně náhodná pozorování mohou

souviset s vazebnou nerovnováhou, ale mohou být i důsledkemalternativního sestřihu, k němuž došlo v průběhu evoluce. Poznatky bude třeba ověřit na

větších souborech a s přihlédnutím k vlivu dalších kandidátních genů.

Geny pro osteoporózu mohou mít vztah i k dalším mimokostnímsystémům. Jak ukázala studie GENOMOS, gen pro VDR má silný vztahk zánětu a  imunitě. Otázka využití osteotropních genů v  predikci některých

mimokostních chorob (karcinom prsu, tlustého střeva nebo lymfom) jezatím jen teoretická.

1


17

S  kostní denzitou mohou být naopak asociovány některé geny, které

primárně kontrolují systémy mimo kalcium-fosfátový metabolizmus. Bylo

například zjištěno, že postmenopauzální nositelky alely E4 v genu proapolipoprotein E vykazují v průměru nižší hodnoty kostní denzity v bederní

páteři než ženy s alelami E1-E3 (43). Všechna tato pozorování ukazují na

integraci kalcium-fosfátového systému do fyziologických regulací celého

organizmu během evoluce. 1.3 Má genetika prediktivní význam pro vývoj kostí u dětí

a adolescentů?

Kostní denzita se postupně zvyšuje od útlého dětství, výrazně rychleji pak

v  prepubertálním, pubertálním věku a  v  adolescenci. Z  hlediska prevence osteoporózy má klíčový význam dosažení vrcholu kostní hmoty (mezi

16. a 26. rokem věku), přičemž zvýšení hodnoty vrcholu kostní denzity o 10 %

znamená snížení rizika fraktur později v postmenopauze zhruba o 50 %.

Vztah kandidátních genů pro osteoporózu ke skeletu byl studovánpřevážně u dospělých osob. Ukázalo se však, že variabilita vrcholu kostní hmoty

adolescentů, kterou lze vysvětlit těmito geny, činí jen několik málo procent,

přestože heritabilita kostní, svalové i tukové hmoty u pubertálních dívek je

relativně vysoká (69, 50 a  75 %). Vysvětlení slabšího vztahu kandidátních

genů k vývoji vrcholu kostní hmoty lze spatřovat v silné interakci s dalšími

geny a  s  dynamickými hormonálními změnami v  pubertě. Nezanedbatelný význam má i vysoká citlivost dětské kosti na vnější vlivy (2).Hormonální monitoring a úprava životního stylu (výživa a přiměřená fyzická aktivita)

v době vývoje kosti mají proto prvořadý význam pro dosažení náležitéhodnoty vrcholu kostní hmoty a prevenci osteoporotických fraktur v dospělosti.

Pozitivní vliv fyzické zátěže na skelet je vysvětlován aktivací specifických

mechanoreceptorů na osteocytech, odkud je signál přenášen sítí kanálků

k mezenchymálním buňkám, jež jsou pak transformovány napreosteoblasty a osteoblasty. Míra odpovědi kosti na fyzickou zátěž je částečnědeterminována genem pro LRP5 a modulována estrogenem. V souvislosti s fyzickou

zátěží se diskutuje také o  vlivu genu SOST, který kontroluje aktivitu sklerostinu. Tato molekula tlumí novotvorbu nezatížené kosti, ale po zátěži její

produkce fyziologicky klesá (32). Fyzická zátěž mimoto stimuluje syntézu

anabolicky působících molekul v kosti (IGF-1 a oxidu dusnatého), aktivuje

iontové kanály buněčné membrány a pozitivně moduluje kostní geometrii.

Bylo zjištěno, že incidence fraktur u  60letých bývalých atletů je významně

nižší v porovnání se stejně starými nesportovci (22).

1Genetika osteoporózy


Osteologie a kalcium-fosfátový metabolizmus

18

Závěr

Osteoporóza je závažným onemocněním, které postihuje miliony lidí

všech kontinentů. Proto je kladen důraz na aktivní vyhledávání osobzatížených rizikem vzniku osteoporózy a na její prevenci. Více než 10 letintenzivního hledání „major“ genu pro osteoporózu ukázalo, že takový genneexistuje, ale že kostní hmota a její kvalita jsou determinovány vzájemnou

interakcí mezi mnoha „slabými“ geny a vnějšími vlivy. Nejvyužívanějšívýzkumnou metodou je identifikace variabilit v DNK ve vztahu k určitému

kostnímu fenotypu (asociační studie). Analýzy vztahu jednotlivých kandidátních genů ke kostním parametrům však mají řadu úskalí. Základní

podmínkou kvalitní asociační studie je dostatečně velký populační vzorek

a jeho přesná charakteristika podle věku, pohlaví, stavu menopauzy, body

mass indexu, zdravotního stavu a vlivu prostředí (nutrice a fyzická aktivita

v období puberty). Asociační studie jsou mimoto limitovány i tím, ževětšinou analyzují vztahy určitého fenotypu k náhodně vybranémupolymorfizmu zkoumaného genu. Příkladem jsou výsledky multicentrické studie

Uitterlindena et al. (37), kteří nenalezli vztahy kostních fenotypůk nejstudovanějším polymorfizmům FokI, BsmI, ApaI a TaqI ve VDR, alenáhodně zaznamenali vztah výskytu vertebrálních fraktur k dosudneidentifikovanému polymorfizmu Cdx2 v témže genu.

Cestou, která do určité míry zvyšuje výpovědní hodnotu asociačních

studií, je metaanalýza. Ta však většinou nebere v  úvahu rozdílné experimentální podmínky analyzovaných studií ani studie s  negativními výsledky. Příslibem do blízké budoucnosti je mapování kandidátních genů

pomocí GWAS a  sekvenční technologie umožňující polygenní analýzy (6).

Příslibem do budoucnosti v léčbě osteoporózy je farmakogenetika.Genotypizace umožní nejen identifikovat jedince disponované k osteoporotickým frakturám, ale i  predikovat odpověď kosti na antiosteoporotickou léčbu i riziko jejích vedlejších účinků. Preventivní význam estrogenní

substituce u  postmenopauzálních žen je ověřen dlouhodobými studiemi.

Ukazuje se však, že pacientky na estrogen odpovídají lépe či hůře v závislosti na genotypu (polymorfizmy v genech pro ESR, VDR nebo OPG).

Polymorfizmus genu pro OPG může u postmenopauzálních žen taképredikovat reakci osteoporotické kosti na alendronat (39). U dívek je míraodovědi vyvíjejícího se skeletu na suplementaci vitaminem D determinována

polymorfizmem FokI v genu pro VDR. Výběr antiosteoporotické léčby na

základě identifikace genů odpovědných za její efektivitu tedy umožnívý>1


19

běr vhodného farmaka již v  samém začátku léčby, což by mělo mít i význam ekonomický.

Variabilita v polymorfizmech pro receptory steroidů má prediktivnívýznam pro pozitivní nebo negativní odpověď na estrogen, vitamin D nebo

glukokortikoidy (8). Polymorfizmy v  genu pro ESR alfa (varianty PvuII

a XbaI) a v genu pro VDR (ApaI, BsmI, TaqI a FokI) predikují nejenkvalitu, geometrii a metabolický obrat kosti, ale i její odpověď na estrogen,selektivní modulátor estrogenních receptorů nebo vitamin D (20). Efektivita

substituce estrogeny analyzovaná po 10 letech léčby byla asociovánas polymorfizmem IIe568Asn v  genu P2X7 (24). Účinnost antiosteoporotické

léčby byla také determinována variacemi v genu COL1A1. Přítomnostalely G v genu pro OPG predikovala nejen riziko osteoporózy, ale i odpověď

kosti na alendronát. Na základě genotypu lze předvídat riziko komplikací

léčby, napřiklad vznik osteonekrózy čelisti při podávání bisfosfonátů (21).

Genotypizace ohrožených skupin pacientů tedy může (zatím jenteoreticky) pomoci při výběru vhodného farmaka s  předpokládanou maximální

pozitivní odpovědí a  minimálními nežádoucími účinky. Reálný význam

má v prevenci netraumatických fraktur u vybraných mladších osobs vysokým rodinným výskytem nízké kostní denzity. Dosud však nebylazařazena do obecných guidelines diagnostiky a léčby osteoporózy a její klinické

využití je zatím předmětem výzkumu.

Preventivním přístupem zvažujícím vliv genetiky i  zevního prostředí je stanovení dlouhodobého rizika zlomenin pomocí algorytmu FRAX

(WHO), který stanoví pravděpodobnost fraktury u jedince s nízkoukostní denzitou v období následujících 10 let, přičemž jsou zvažoványmožnosti výskytu fraktur v osobní a rodinné anamnéze, věk, pohlaví, body mass

index, etnická charakteristika, kouření, alkoholizmus, event. sekundární

osteoporóza a léčba glukokortikoidy. FRAX je aplikovatelnýu postmenoauzálních žen a mužů ve věku 40–90 let. Podle guidelines některýchzahraničních autorů by léčbu měli podstoupit pacienti s 10letým FRAX skóre

nad 3 % (pro kyčel) a nad 20 % (pro ostatní lokalizace skeletu) (33).Doporučení platná v ČR zatím nebyla stanovena.

Literatura

1. BATHUM, L., von BORNEMANN HJELMBORG, J., CHRISTIANSEN, L. et

al. Evidence for an association of methylene tetrahydrofolate reductasepolymorphism C677T and an increased risk of fractures: results froma population-based Danish twin study. Osteoporosis Int., 2004, 15, p. 659–664.

1Genetika osteoporózy




       
Knihkupectví Knihy.ABZ.cz - online prodej | ABZ Knihy, a.s.
ABZ knihy, a.s.
 
 
 

Knihy.ABZ.cz - knihkupectví online -  © 2004-2018 - ABZ ABZ knihy, a.s. TOPlist