E-kniha: Nová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii - Pavel Klener; jr. Pavel Klener

Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc., MUDr. Pavel Klener jr., Ph.D. NOVÁ PROTINÁDOROVÁ LÉČIVA A LÉČEBNÉ STRATEGIE V ONKOLOGII Recenze: Prof. MUDr. Jiří Mayer, CSc. Prof. MUDr. Bohuslav Melichar, Ph.D. © Grada Publishing, a.s., 2010 Cover Design © Grada Publishing, a.s., 2010 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 3834. publikaci Odpovědný redaktor PhDr. Alena Palčová Sazba a zlom Antonín Plicka Obrázky podle předloh autorů překreslila Miloslava Krédlová. Počet stran 232 1. vydání, Praha 2010 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s. Husova ulice 1881, Havlíčkův Brod Publikace je podpořena projekty VZ MSM0021620808, VZ MSM0021620806, LC 06044.

Autoři a nakladatelství děkují za fi nanční podporu fi rmám VAMEX, spol. s r.o.

a VALEANT Czech Pharma s.r.o. Názvy produktů, fi rem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky. Všechna práva vyhrazena. Tato kniha ani její část nesmějí být žádným způsobem reprodukovány, ukládány či rozšiřovány bez písemného souhlasu nakladatelství. ISBN 978-80-247-2808-7

Obsah

Úvod ......................................................................... 3

1 Chemoprevence ................................................... 7

1.1 Retinoidy a rexinoidy ............................................. 7

1.2 Antiestrogeny a inhibitory aromatáz ...................... 8

1.3 Nesteroidní antirevmatika a inhibitory COX2 ....... 9

1.4 Inhibitory 5 α-reduktázy ........................................ 9

1.5 Deltanoidy .............................................................. 9

1.6 Přírodní látky ....................................................... 10

1.7 Vakcíny ................................................................. 10

1.8 Jiné chemopreventivní látky ................................. 11

Literatura ...................................................................... 11

2 Konvenční protinádorová chemoterapie ........ 13

Úvod ............................................................................ 13

2.1 Apoptóza a její regulace ....................................... 21

2.1.1 Receptorová apoptóza ........................... 21

2.1.2 Mitochondriální apoptóza ..................... 25

2.1.3 Regulátory apoptózy ............................. 27

2.2 p53 – dvojí role v inhibici onkogeneze ................ 28

2.3 Buněčný cyklus .................................................... 32

2.4 Antimetabolity – inhibice klíčových enzymů

metabolismu ......................................................... 35

2.4.1 Antifolika .............................................. 35

2.4.2 Purinová a pyrimidinová analoga ......... 37

2.4.3 Analoga adeninu a cytosinu .................. 37

2.5 Genotoxická cytostatika – inhibice replikace

a transkripce ......................................................... 38

2.5.1 Alkylační látky ...................................... 38

2.5.2 Interkalační látky ................................... 39

2.5.3 Látky působící rozštěpení molekuly

DNA ...................................................... 39

2.5.4 Inhibitory DNA topoizomeráz .............. 39

2.6 Antimitotika – inhibice průchodu buněčným

cyklem .................................................................. 40

2.6.1 Poškození cytoskeletu ........................... 40

2.6.2 Inhibitory aurora kináz .......................... 41

2.6.3 Inhibitory cyklin dependentních

kináz (CDKi) ......................................... 42

2.7 Jiné mechanismy protinádorového účinku ........... 43

2.7.1 Inhibice proteosyntézy .......................... 43

2.7.2 Inhibice degradace proteinů .................. 43

2.7.3 Poškození buněčné membrány .............. 43

2.7.4 Další možné mechanismy ..................... 43

2.8 Modifi kované formy konvenčních cytostatik ...... 45

Literatura ..................................................................... 46

3 Epigenetická chemoterapeutika ...................... 47

3.1 Inhibitory DNA metyl -transferáz (DNMTi) ........ 48

3.2 Inhibitory histon deacetyláz (HDACi) ................. 48

Literatura ..................................................................... 51

4 Fotodynamická terapie ..................................... 53

Literatura ..................................................................... 54

OBECNÁ ČÁST

Přehled pr otinádorových léčebných přístupů a mechanismy jejich působení

Předmluva ............................................................. IX

VI N ová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii

5 Možnosti posílení účinku chemoterapie .......... 55

5.1 Antidota a protektiva ............................................ 55

5.2 Chemosenzibilizátory .......................................... 55

5.3 Omezení rezistence .............................................. 56

5.3.1 Obecné mechanismy vzniku

rezistence ............................................... 56

5.3.2 Mnohočetná léková rezistence .............. 57

Literatura ..................................................................... 58

6 Hormonální léčba .............................................. 59

6.1 Principy hormonální léčby ................................... 59

6.1.1 Hormony a nádorový růst ..................... 59

6.1.2 Hormonální receptory ........................... 60

6.2 Různé modality hormonální léčby ....................... 60

6.3 Rezistence na hormonální léčbu .......................... 62

Literatura ..................................................................... 62

7 Indukce diferenciace ......................................... 63

Literatura ..................................................................... 64

8 Imunoterapie ..................................................... 65

8.1 Formy imunoterapie ............................................. 67

8.1.1 Nespecifi cká stimulace imunitního

systému ................................................. 67

8.1.2 Pasivní (adoptivní) imunoterapie .......... 67

8.1.3 Aktivní imunoterapie – nádorové

vakcíny .................................................. 68

8.2 Cytokiny ............................................................... 69

8.2.1 Interferony (IFN) ................................... 70

8.2.2 Interleukiny ........................................... 71

8.2.3 Hematopoetické růstové faktory ........... 72

8.2.4 Smrtící ligandy ...................................... 74

8.3 Syntetické imunomodulátory ............................... 74

8.3.1 Thalidomid a IMIDs .............................. 74

Literatura ..................................................................... 75

9 Monoklonální protilátky .................................. 77

9.1 Mechanismus účinku monoklonálních

protilátek .............................................................. 77

9.1.1 Mechanismus účinku

monoklonálních protilátek (MoAb) ...... 77

9.2 Klasifi kace monoklonálních protilátek ................ 78

9.3 Monoklonální protilátky nové generace .............. 82

Literatura ..................................................................... 84

10 Cílená léčba I: terapie cílená na nádorové

buňky – inhibice růstu nádoru ....................... 85

Úvod ............................................................................ 85

10.1 Cílená terapie a biomarkery ............................... 87

10.2 Cílená léčba Ia: inhibice proliferace .................. 89

10.2.1 Inhibice receptorových tyrozinkináz ... 89

10.2.2 Inhibice nereceptorových proteinů

s tyrozinkinázovou aktivitou ............... 92

10.2.3 Inhibice proteinu RAS ........................ 93

10.2.4 Inhibice signální dráhy

RAF-MEK-ERK ................................. 96

10.2.5 Inhibice kaskády JAK-STAT ............... 97

10.2.6 Inhibice signální dráhy

PI3K-AKT-mTOR ............................... 97

10.2.7 Inhibice proteinkinázy C ................... 100

10.2.8 Inhibice proteasomu – inhibice

NFκB ................................................. 101

10.3 Cílená léčba Ib: inhibice sebeobnovy .............. 102

10.3.1 Sebeobnova, proliferace,

diferenciace ....................................... 102

10.3.2 Inhibice telomeráz ............................. 103

10.3.3 Inhibice signálních kaskád

podílejících se na regulaci

sebeobnovy ....................................... 105

10.4 Cílená léčba Ic: indukce apoptózy ................... 107

10.4.1 Přímá indukce apoptózy .................... 108

10.4.2 Nepřímá indukce apoptózy ............... 109

Literatura .................................................................... 111

11 Cílená léčba II: terapie cílená na nádorové

mikroprostředí – inhibice šíření nádoru ..... 113

11.1 Inhibice angiogeneze ......................................... 113

11.1.1 Nejdůležitější regulátory

angiogeneze ........................................ 115

11.1.2 Inhibice lymfangiogeneze ................. 123

11.2 Inhibice invazivity a metastazování ................. 123

11.2.1 Metastatická kaskáda ........................ 123

11.2.2 Inhibice metastatické kaskády ........... 126

Literatura ................................................................... 129

12 Základy genové terapie ................................. 131

12.1 Různé modality genové terapie ........................ 131

12.2 Přímá a nepřímá posttranskripční regulace ...... 132

Literatura ................................................................... 133

Obsah VII

Úvod ..................................................................... 137

13 Nově zaváděná konvenční cytostatika ......... 139

Literatura ................................................................... 145

14 Modifi kované formy konvenčních

chemoterapeutik .................................................. 147

Literatura ................................................................... 149

15 Epigenetická cytostatika ............................... 151

Literatura ................................................................... 153

16 Imuno modulační látky .................................. 155

Literatura ................................................................... 156

17 Monoklonální protilátky .............................. 157

17.1 Protilátky proti membránovým antigenům

leukocytů .......................................................... 157

17.2 Konjugované protilátky ................................... 160

17.3 Protilátky proti receptorům rodiny

EGFR/ERBB/HER ........................................... 162

17.4 Protilátky s antiangiogenním účinkem ............. 164

17.5 Agonistické protilátky s přímým

proapoptotickým účinkem ................................ 165

17.6 Bispecifi cké/trifunkční protilátky .................... 165

17.7 Různé perspektivní protilátky .......................... 166

Literatura ................................................................... 168

18 Inhibitory proteinů s tyrozinkinázovou

aktivitou (TKI) .............................................. 169

18.1 TKI s převážným účinkem na nereceptorové

tyrozinkinázové proteiny ABL (BCR-ABL)

a SRC ............................................................... 169

18.2 TKI s převážným účinkem na

tyrozinkinázové domény receptorů rodiny

EGFR/ERBB/HER ........................................... 171

18.3 TKI s převážným účinkem na angiogenezi ...... 174

18.4 Multikinázové TKI ........................................... 175

Literatura ................................................................... 176

19 Další inhibitory signálního přenosu ............ 177

19.1 Inhibitory farnesyltransferázy .......................... 177

19.2 Inhibitory mTOR .............................................. 177

19.3 Inhibitory proteinů tepelného šoku (HSP) ....... 179

19.4 Inhibitory proteinkinázy C ............................... 179

Literatura ................................................................... 180

20 Induktory apoptózy ...................................... 181

Literatura ................................................................... 183

21 Inhibitory proteasomu .................................. 185

Literatura .................................................................. 186

22 Různé perspektivní látky .............................. 187

Literatura ................................................................... 190

Závěry .................................................................. 191

Zkratky ................................................................ 193

Rejstřík ................................................................. 199

O autorech ........................................................... 211

SPECIÁLNÍ ČÁST

Přehled nově zaváděných přípravků

Předmluva

Podnětem pro sepsání této monografi e byla absence souhrnné publikace o nových možnostech protinádorové léčby v domácí literatuře. Lékařská i laická veřejnost je sice takřka denně doslova zahlcována množstvím informací a údajů o desítkách nově testovaných perspektivních léků, často zahrnovaných pod pojem biologická či cílená léčba. Podle našeho názoru však zcela chybí (a v jednotlivém přehledovém článku je to v podstatě nemožné) zasazení jednotlivých léků do širšího kontextu protinádorové léčby. Rozhodli jsme se proto vytvořit přehledovou monografi i, která by na základě předem defi novaného klíče – v případě naší monografi e na základě dominantního protinádorového účinku jednotlivých léků – rozdělila stovky nově zaváděných molekul do logických skupin a podskupin se zvláštním důrazem na objasnění molekulárních mechanismů jejich působení. Na tomto místě bychom se rádi zmínili o dvou termínech, které nově zaváděné léky mnohdy provází – a to biologická léčba a cílená léčba. Termín biologická léčba považujeme za poněkud zavádějící, neboť obvykle neodpovídá dané skutečnosti. Mnohé z nově zaváděných „biologických“ léků patří svým složením mezi syntetické nízkomolekulární chemické sloučeniny. Naproti tomu pod pojem biologické léčby by bylo možné zahrnout

nejrůznější biologické produkty, včetně léčení nekrotické

tkáně červy apod. Z těchto důvodů jsme se v předkládané

monografi i termínu biologická léčba vyhnuli. Mnohem

vhodnější označení pro většinu nově zaváděných léků

s více či méně selektivním účinkem na nádorové popu

lace je podle našeho názoru cílená léčba. Tento termín

je běžný ve světové literatuře (targeted therapy, Gezielte

Therapie, therapie cible apod.) a označuje léky vyvinuté

na základě poznané patofyziologie jednotlivých malignit

s cílem pokud možno selektivně zasáhnout nádorovou

populaci a současně minimalizovat toxické vedlejší účin

ky vůči zdravým tkáním. Proto jsme v této monografi i

použili zastřešující termín cílená léčiva pro většinu nově

zaváděných léků jako protiklad (či doplněk) ke skupině

konvenčních chemoterapeutik. Je však nutné zdůraznit,

že pokroky v léčbě zhoubných nádorů nepřinesly pouze

látky cíleně zasahující do aberantních signálních drah

nádorových buněk, ale také některá nová „konvenční“

cytostatika nebo nové modifi kace klasických chemote

rapeutik. Do textu jsme zařadili i několi „boxů“, v nichž

prezentujeme některé dodatkové informace či poznámky

z historie protinádorové léčby. Literární odkazy uvádíme

na závěr každé kapitoly a omezili jsme je jen na přehled

né články nebo zásadní zdroje.

Autoři

Obecná část

Přehled protinádorových

léčebných přístupů a mechanismy

jejich působení

OBECNÁ ČÁST

Úvod

Zhoubná nádorová onemocnění představují závažný celospolečenský problém. Ačkoliv paleoonkologické studie přinášejí svědectví o výskytu zhoubných nádorů již v době prehistorické, teprve v minulém století se nádorová onemocnění dostala do popředí zájmu. Medicína se logicky soustřeďovala na léčbu nejrůznějších závažných a smrtících onemocnění, zejména infekcí, kdežto léčba nádorových onemocnění zůstávala mimo hlavní zájem lékařů a byla velmi nedokonalá. Jedinou protinádorovou léčebnou metodou zůstávala až do 20. let 20. století léčba chirurgická, byť její možnosti byly značně omezené. Zcela nový způsob protinádorové terapie představoval objev a využití rentgenových paprsků. Jak chirurgická léčba, tak radioterapie se postupně zdokonalovaly. Pokroky v operační technice a anesteziologii umožňovaly stále odvážnější a radikálnější výkony, zlepšovala se i ozařovací technika, postupně se zaváděly nové zdroje ionizujícího záření s větší účinností na nádor a s menším rizikem poškození normálních tkání. Teprve ve 40. letech minulého století lze pozorovat nesmělé začátky uplatnění nového léčebného přístupu – chemoterapie, a to objev alkylačních látek a později antimetabolitů (metotrexát). Z původně doplňkové metody se chemoterapie v průběhu 60. let stala jednou z hlavních léčebných metod. Na rozdíl od dosavadních čistě lokoregionálních metod umožňovala totiž chemoterapie systémový léčebný účinek. Od 70. let minulého století se začalo ve větší míře uvažovat též o posílení protinádorové imunity v protinádorové léčbě. Objevila se další léčebná disciplína – imunoterapie, nebo v širším smyslu tzv. biomodulační léčba. Začaly se zveřejňovat i první příznivé zkušenosti se vzájemnou kombinací různých metod protinádorové léčby. Ukázalo se, že tzv. multimodální léčba má podstatně větší efektivitu než samostatně aplikované jednotlivé metody. Za mimořádný přínos lze považo

vat také postupné zdokonalování podpůrné a doplňko

vé léčby, která významně omezuje a tlumí nežádoucí

účinky, kterými je aplikace všech metod protinádorové

léčby provázena, což vedlo ke snížení mortality.

Pokroky molekulární biologie a genetiky vedly

ke stále hlubšímu poznání mechanismů kancerogeneze

a patofyziologie nádorových onemocnění. S ohledem

na tyto poznatky byly izolovány či syntetizovány che

mické sloučeniny, které cíleně blokují nitrobuněčné

pochody aberantně aktivované u nádorových buněk.

Vznikla nová disciplína – cílená terapie, jež se stala

významnou součástí komplexní protinádorové léčby.

Dále se ukázalo, že růst nádoru není pouze výsledkem

autonomní a neregulované proliferace, ale že velmi

významným faktorem je též inhibice programované

smrti buněk – apoptózy, která u některých typů nádo

rových onemocnění hraje dokonce významnější úlohu

než vystupňovaná proliferace. Pro růst a šíření nádoru

má mimořádný význam též indukce novotvorby cév –

angiogeneze a vaskulogeneze, schopnost vytvářet abe

rantní vztahy s nenádorovými buňkami nádorového

mikroprostředí a schopnost invazivního růstu a/nebo

vytváření vzdálených metastáz. Na nádor se přesta

lo pohlížet jako na masu homogenních nádorových

buněk, které lze studovat a léčit per se, a pozvolna

se začal prosazovat náhled na tumor jako na vyso

ce komplexní onemocnění, které je v jasném vztahu

(vztazích) k „nenádorovým“ složkám mikroprostředí

(obr. 1). Ukázalo se, že nádor per se je značně hetero

genní soubor buněk, a došlo k objevu tzv. nádorových

kmenových buněk, které jako jediné jsou nositeli ne

konečné sebeobnovy. Tato poznání vedla ke hledání

nových možných přístupů protinádorové léčby. Roz

luštění lidského genomu a zdokonalování technologic

kých postupů v oblasti genetiky, molekulární biologie,

makromolekulární chemie, nanotechnologie a dalších

4 N ová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii

redukcionistický pohled komplexní pohled

ECM

F

M

NB

DB

L

C

Obr. 1 Redukcionistický v. komplexní pohled na nádor

NB – nádorová buňka, ECM – extracelulární matrix, F – fi broblast, M – makrofág, DB – dendritická buňka, L – lymfocyt, C – céva

Obr. 2 Přehled léčebných metod v onkologii

podpůrná léčba

chemoprevence

cílená léčba

inhibice angiogeneze

inhibice metastáz

indukce diferenciace

inhibice mikroprostředí

genová terapie

multimodální léčba

transplantace kostní dřeně

imunoterapie

hormonální léčba

chemoterapie

radioterapie

chirurgická léčba

nádor

Úvod 5

OBECNÁ ČÁST

disciplín otevírají zcela nové logistické, technologické a metodologické možnosti vytváření protinádorových strategií. Jmenujme např. genovou terapii nebo využití chemoterapie enkapsulované do „inteligentních“ nanopartikulí. Na obrázku 2 uvádíme schematicky přehled současných protinádorových léčebných přístupů. Na tomto místě je vhodné poznamenat, že termín cílená terapie lze použít v užším a šiřším slova smyslu. Jako cílená léčba se někdy vymezují pouze strategie zaměřené na inhibici aberantních signálních drah u nádorových buněk (tzv. inhibitory signálního přenosu). V širším slova smyslu lze však do skupiny cílené terapie zařadit i další přístupy, zaměřené na

indukci apoptózy, inhibici sebeobnovy, blokádu an

giogeneze, zrušení aberantních vztahů s nádorovým

mikroprostředím apod.

V předkládané monografi i se budeme zabývat pou

ze metodami, které mají systémový účinek a které do

různé míry ovlivňují velmi komplexní pochody kance

rogeneze a patobiologie nádorových onemocnění. Za

tímco konvenční chemoterapií lze ovlivnit především

proliferaci, replikaci a apoptózu nádorových buněk,

cílená terapie může více či méně selektivně zasáhnout

i do dalších deregulovaných procesů, jako je invazivita,

metastazování, angiogeneze, sebeobnova, diferenciace

aj. (obr. 3). Obr. 3 Klasická chemoterapie, cílená léčba a imunoterapie: zjednodušené schéma mechanismů protinádorového účinku a vzájemných vztahů

CÍLENÁ TERAPIE

IMUNOTERAPIErůst/

proliferace

přežití/

antiapoptóza

sebeobnova/

replikace

stroma/

mikroprostředí

invazivita/

metastazování

angiogeneze/

vaskulogeneze

KLASICKÁ CHEMOTERAPIE

imunita

+

1

OBECNÁ ČÁST

Chemoprevence

Nejúčinnější cesta k omezení výskytu nádorových onemocnění je bez nejmenších pochyb prevence vzniku nádoru. Celoživotní riziko vzniku maligního onemocnění představuje cca 40 %. Předpokládá se, že „prostá“ úprava dietních návyků (omezení živočišných tuků, dostatečný příjem ovoce, zeleniny, vlákniny a vhodných potravinových doplňků), změna životního stylu (stres, kouření, alkohol, drogy aj.), udržování tělesné hmotnosti v mezích normálního body mass indexu a přiměřená pravidelná tělesná aktivita by mohly v souhrnu vést ke snížení prevalence nádorových onemocnění o 30–40 %. Prevence vzniku nádorových onemocnění představuje i z ekonomického hlediska nepoměrně příznivější alternativu k léčbě již rozvinutého nádorového onemocnění.

Chemoprevencí rozumíme použití přirozených

nebo syntetických látek za účelem prevence vzniku nádoru a/nebo zpomalení, zastavení či zvratu již započatého kancerogenního procesu. Kancerogeneze (obr. 5) je složitý, více stupňový proces, ve kterém může organismus poruchu regulačních a proliferačních mechanismů v mnoha případech upravit sám. Pokud obranné mechanismy selžou, dochází k vývoji maligní léze od lokální prekancerózy po metastazující vysoce maligní tumor. Tento proces může trvat léta a vyžadovat celou řadu klíčových mutací nádorových buněk. Byla studována chemopreventivní účinnost většího počtu látek, ale jen u několika se podařilo získat přesvědčivé doklady o jejich klinické účinnosti. První pokusy o využití chemopreventiv začaly v 70. letech s retinoidy (kyselina 13-cis retinová). V současné době je v různě pokročilých fázích klinického testování několik stovek látek přirozeného původu. Aplikace chemopreventivních léčiv vycházela dosud z pouhé empirie. Pokroky molekulární biologie však umožňují zpřesnit indikace pro chemopreventivní léčbu od halením mechanismů jejich fungování. Pomocí vybraných biomarkerů lze

následně predikovat odpověď na vybraná chemopre

ventiva, čímž se chemopreventiva dostávají do sféry

cílené terapie. Rozvoj genomiky a bioinformatiky při

nesl možnost odhalit vrozené predispozice ke vzni

ku nádorového onemocnění na základě genetického

screeningu, např. mutace jedné alely řady tumor su

presorových genů (APC, VHL, p53 aj.) představuje

významný rizikový faktor pro rozvoj různých typů neo

plazií. Dále lze genomiku využít pro predikci účinku

chemo preventivních a léčebných látek, tzv. farmako

genomika. Lze testovat např. mutační stav BRCA2

pro uvažovanou léčbu tamoxifenem, polymorfi smus

cyklinu D1 pro léčbu retinoidy, polymorfi smus genu

SRDSA2 pro léčbu fi nasteridem apod. Tyto metody

jsou zatím klinicky využívány jen v malé míře. V in

dikaci chemopreventivní léčby se samozřejmě vychází

z výsledků klinických studií, které prokázaly chemo

preventivní účinky u několika skupin látek.

1.1 Retinoidy a rexinoidy

Retinoidy jsou z hlediska chemopreventivních látek nej

více studovanou skupinou. Jde o přirozené nebo syn

tetické deriváty retinolu (vitaminu A). Retinoidy mají

mnohostranné biologické účinky. Do buňky pronikají

difuzí, v cytoplazmě mohou účinkem izomeráz vznikat

jejich deriváty, které se po průniku do jádra váží na

specifi cké jaderné receptory (RAR, retinoid acid recep

tor; RXR, retinoid X receptor), strukturálně podobné

receptorům pro steroidy a hormony štítné žlázy. Každý

typ retinoidového receptoru má tři podtypy (RARα, β,

γ, RXRα, β, γ). Receptory pro retinoidy vytvářejí vzá

jemně homo- a heterodimery. RXR mohou dále vytvá

řet heterodimery s dalšími jadernými receptory (např.

s receptorem pro vitamin D, receptorem pro tyroxin N ová protinádorová léčiva a léčebné strategie v onkologii a PPARγ (peroxisome proliferator-activated receptor). Látky se selektivním účinkem na RAR (tzv. klasické retinoidy, např. vitamin A) mají odlišné biologické vlastnosti než látky účinkující přes RXR (tzv. rexinoidy, např. bexaroten). Některé látky aktivují oba typy receptorů (např. kyselina 13-cis retinová). Retinoidové receptory jsou v jádře vázány na komplex korepresorů transkripce (např. NCOR1, nuclear corepressor, SMRT, silencing mediator of RAR and TR – thyroid hormone receptor), které inhibují genovou expresi. Vazba retinoidu na jaderný receptor vede k jeho vyvázání se z korepresorového komplexu a následné vazbě koaktivátorů transkripce, např. p300, CBP, CRE (cAMP response element) binding protein. Komplex receptor-ligand-koaktivátory transkripce následně účinkuje jako klasický transkripční faktor, který vazbou na specifi cké sekvence DNA (tzv. RARE, retinoid acid response elements) reguluje expresi řady cílových genů (obr. 4). Retinoidy vykazují zejména účinky antiproliferační, dife renciační a proapoptotické. Mohou nepřímo indukovat ubikvitinaci a proteolýzu některých známých onkogenů (PML-RARA, cyklin D1, EGFR/ERBB1/HER1 aj.). Chemopreventivní účinek po podání retinoidů byl však popsán jen u některých typů nádorových onemocnění, např. u akutní promyelocytární leukemie, juvenilní CML a kožních T-lymfomů. U některých malignit se zdá perspektivní spíše podávání retinoidů v kombinaci s jinými chemoterapeutiky nebo v podobě adjuvantní chemoterapie (např. po transplantaci kostní dřeně).

Tretinoin (ATRA, all-trans-r etinoid acid) je schopen

navodit kompletní remisi u akutní promyelocytární leu

kemie. Izotretinoin (kyselina 13-cis retinová) byl s pří

znivými výsledky zkoušen u leukoplakie a u kožních

T-lymfomů (mycosis fungoides). Perspektivní se zdá

jeho adujvantní podávání po transplantaci kostní dřeně

u neuroblastomů. S negativními výsledky skončily stu

die u nádorů ORL oblasti, u bronchogenního karcinomu

a u karcinomu močového měchýře. Fenretinid (N-4-

-hydroxyfenyl-retinamid, 4HPR) působí (minimálně

částečně) též nezávisle na dráze retinoidních receptorů

a je schopen přímo indukovat apoptózu (indukcí kys

líkových radikálů). Fenretinid vykazuje synergistický

účinek s antiestrogeny a osvědčil se jako chemopreven

ce u karcinomu prsu, prostaty a močového měchýře. Je

dobře tolerován.

Bexaroten, selektivní agonista RXR receptorů, byl

schválen ke klinickému použití u pacientů s kožními

T-lymfomy (kap. 13).

1.2 Antiestrogeny a inhibitory

aromatáz

Antiestrogeny, nazývané vhodněji jako selektivní mo

dulátory estrogenních receptorů (SERM, selective

estrogen response modifi ers), jsou široce používané

prostředky k léčbě karcinomu prsu. Nejrozšířeněj

RA

difuze

cytoplazma

jádro

AC

C

B

X

X

X

RAR

α β γ

RXR

α β γ

diferenciace

proliferace

izomerázy

9-cis RA 12-cis RA

Obr. 4 Mechanismus diferenciačního účinku retinoidů (bližší komentář v textu) RA – retinoid acid (kyselina retinová), RAR – retinoid acid receptor (receptor pro RA), RXR – podjednotky retinoidního receptoru, A – heterodimer, B – homodimer, C – RARE – retinoid acid response element