Kniha: Nejvýznamnější inovace v medicíně - Richard Rokyta; Cyril Hoschl

Autoři prof. MUDr. Richard Rokyta, DrSc., FCMA – Ústav normální, patologické a klinické

fyziologie 3. LF UK a VFN, Praha prof. MUDr. Cyril Höschl, DrSc., FRCPsych, FCMA – Národní ústav duševního

zdraví, Klecany a Psy chiatrická klinika 3. LF UK, Psychiatrické centrum, Praha a  MUDr. Kristýna Bajcurová – Klinika zobrazovacích metod FN Plzeň a LF UK v Plzni

a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni doc. MUDr. Jan Beneš, Ph.D. –Klinika anestezie, resuscitace a intenzivní medicíny

FN Plzeň a LF UK v Plzni a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni MUDr. Jan Brůha – Chirurgická klinika FN Plzeň a LF UK v Plzni a Biomedicínské

centrum LF UK v Plzni doc. MUDr. Vilém Danzig, Ph.D., FESC – 2. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha MUDr. Jitka Fricová Ph.D. – Klinika anesteziologie, resuscitace a intenzivní medicíny,

Centrum pro léčbu bolesti, 1. LF UK a VFN, Praha prof. MUDr. Martin Fried, CSc. – OB klinika, Praha MUDr. Tomáš Gazdič –Kardiocentrum IKEM, Praha MUDr. Lenka Haidingerová –Biomedicínské centrum LF UK v Plzni MUDr. Hana Kurzová – praktická lékařka, Praha doc. MUDr. Václav Liška, Ph.D. – Chirurgická klinika FN Plzeň a LF UK v Plzni

a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni doc. MUDr. Vilma Marešová, CSc. – Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Katedra

infekčního lékařství IPVZ, Nemocnice na Bulovce, Praha doc. MUDr. Hynek Mírka, Ph.D. – Klinika zobrazovacích metod FN Plzeň a LF UK

v Plzni a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni Mgr. Vladislava Mlejnková – Biomedicínské centrum LF UK v Plzni doc. MUDr. David Netuka, Ph.D. – Neurochirurgická a neuroonkologická klinika

1. LF UK a ÚVN, Praha prof. MUDr. Bohuslav Ošťádal, DrSc. FCMA – Fyziologický ústav AV ČR, Praha MUDr. Richard Pálek – Chirurgická klinika FN Plzeň a LF UK v Plzni

a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni prof. MUDr. Karel Pavelka, DrSc., FCMA – Revmatologický ústav, Praha prof. MUDr. Jan Pirk, DrSc., FCMA –Kardiocentrum IKEM, Praha doc. MUDr. Jana Prausová, Ph.D. – Onkologická klinika 2. LF UK a FN Motol, Praha MUDr. Jáchym Rosendorf – Chirurgická klinika FN Plzeň a LF UK v Plzni

a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni MUDr. Roman Skřipský – AMBULANCE MEDITRANS s.r.o. prof. MUDr. Karel Smetana jr., DrSc., FCMA – Anatomický ústav 1. LF UK, Praha

a BIOCEV, Vestec prof. MUDr. Jan Starý, DrSc., FCMA –Klinika dětské hematologie a onkologie

2. LF UK a FN Motol, Praha prof. MUDr. Štěpán Svačina, DrSc., FCMA– 3. interní klinika VFN a 1. LF UK, Praha prof. MUDr. Aleksi Šedo, DrSc., FCMA – Ústav biochemie a experimentální

onkologie 1. LF UK a VFN v Praze MUDr. Jana Šeblová, Ph.D., FESEM – ZZS Středočeského kraje, p. o., Kladno

a Urgentní příjem ON Kladno MUDr. Václav Tégl – Klinika anestezie, resuscitace a intenzivní medicíny FN Plzeň

a LF UK v Plzni a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni doc. MUDr. Zbyněk Tonar, Ph.D. – Ústav histologie a embryologie FN Plzeň a LF UK

v Plzni a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni MUDr. Milan Trojánek, Ph.D. – Klinika infekčních nemocí 2. LF UK a Katedra

infekčního lékařství IPVZ, Nemocnice na Bulovce, Praha prof. MUDr. Vladislav Třeška, DrSc., FCMA – Chirurgická klinika FN Plzeň a LF UK

v Plzni a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni MUDr. Roman Vlasák – Centrum preventivní medicíny, Praha MUDr. Ondřej Vyčítal, Ph.D. – Chirurgická klinika FN Plzeň a LF UK v Plzni

a Biomedicínské centrum LF UK v Plzni MUDr. Michaela Wichová – praktická lékařka, Zdravotnická záchranná služba SČK

Obsah

Úvod ......................................................................................................................................11

OBEZITOLOGIE

Současnost a budoucnost farmakoterapie obezity

Štěpán Svačina ...................................................................................................................13

Moderní bariatrická a metabolická léčba obezity a některých přidružených

metabolických onemocnění

Martin Fried ......................................................................................................................24

PREVENTIVNÍ KARDIOLOGIE

Doporučení ESC pro pohybovou aktivitu

Vilém Danzig .....................................................................................................................33

KARDIOLOGIE

Jaký je rozdíl mezi mužským a ženským srdcem?

Bohuslav Ošťádal ...............................................................................................................36

Antiagregační a antikoagulační léčba v kardiochirurgii

Tomáš Gazdič, Jan Pirk ....................................................................................................42

ONKOLOGIE

Dětská onkologie v genomické éře

Jan Starý.............................................................................................................................53

Onkologie v 21. století, možnosti léčby a úskalí poskytování péče

Jana Prausová ....................................................................................................................60

ALGEZIOLOGIE A NEUROCHIRURGIE

Neinvazivní neurostimulační metody v léčbě chronické bolesti

Richard Rokyta ..................................................................................................................68

Inovace a novinky v léčbě chronické bolesti

Jitka Fricová ......................................................................................................................74

Inovace v neurochirurgii

David Netuka .....................................................................................................................83

ÚVOD

11

Úvod

Vážené kolegyně a kolegové, vážené čtenářky a čtenáři našeho sborníku,

předkládáme vám rozsáhlejší souhrny prací přednesených na kongresu České lékařské akademie v roce 2017 v Mariánských Lázních. Díky laskavosti nakladatelství Axonite držíte ve svých rukou již čtvrtou knihu přinášející přednášky z našeho kongresu s příspěvky autorů, kteří své práce dodali i ve formě čtenářsky atraktivních článků – moc jim za to děkujeme.

Tato pojednání představují špičkový průřez inovativními přístupy, které jsou používány v současné české a světové medicíně. S ohledem na záměrný multidisciplinární charakter kongresů České lékařské akademie vás jistě potěší, že budete informováni i o oborech, ve kterých třeba nepracujete – to považujeme za největší výhodu samotných kongresů i předkládané publikace. Věříme, že vás bude kniha bavit, a těšíme se na setkání s vámi na dalších kongresech ČLA i nad stránkami knih, které na jejich základě vzniknou.

S přátelskými pozdravy

Richard Rokyta,

Cyril Höschl

SOUČASNOST A BUDOUCNOST FARMAKOTERAPIE OBEZITY

1kapitola

13Obezitologie

Současnost a budoucnost farmakoterapie obezity Štěpán Svačina Úvod

Obezita spolu s nadváhou jsou onemocnění, kterými trpí u nás i v řadě dalších zemí více než polovina populace. Řada léčebných postupů je dnes velmi účinná. Všechny tyto postupy (bariatrická chirurgie, individuální edukace režimová a  psychoterapie) jsou individuální, drahé a nikdy nemohou být využity u celé populace. Proto se léčba obezity obrací opakovaně k farmakoterapii, která má za sebou komplikovanou historii, ale přesto představuje nadějný postup, který by mohl ovlivnit výskyt obezity v celé populaci a zabránit jejím komplikacím. Historie farmakoterapie obezity

Prohlížíme-li léčebné postupy uváděné v  lékařských kalendářích publikovaných od poloviny 19. století, nalézáme vždy jen doporučení diet, režimových opatření a lázeňské léčby. Až v  první polovině 20. století je diskutována léčba thyreoideálními hormony a konstatováno je, že je nebezpečná a nelze ji doporučit.

Historie antiobezitik začíná až v 70. letech (podrobně v [1]).

V léčbě obezity pomocí antiobezitik byly zatím úspěšné tři postupy:

– podávání léků tlumících chuť k jídlu (anorektik) od 70. let,

– podávání blokátorů vstřebávání v trávicím traktu od poloviny 90. let,

– ovlivnění hormonů trávicího traktu – inkretinů od roku 2005.

Mnoho dalších principů bylo dlouhodobě testováno bez úspěchu, například léky urychlující energetický výdej, ovlivňující svaly či měnící spektrum spalovaných živin. Opakovaně se v léčbě obezity testovala termogenní farmaka. Žádný z této skupiny léků není zatím přesvědčivě účinný. Někteří ještě indikují elsinorské prášky. Předepisuje se obvykle magistraliter efedrin 20 mg s přídavkem kofeinu 50 až 200 mg. Nemají přesvědčivý efekt. Anorektika (někdy označovaná i  jako anorexika) dělíme do dvou skupin – katecholaminergní a serotoninergní. Někdy se hovoří i o nové kvalitě stravovacího chování (jídelních preferencí), a působení léků je tedy snad širší, než odpovídá klasickému pojmu anorektikum. Starším lékem byl mazindol, jehož registrace byla pro nežádoucí účinky ukončena. Renesanci zažívá, jak bude uvedeno dále, fentermin Adipex retard tbl. po 15  mg. Strukturou je velmi podobný noradrenalinu. Má mírné psychostimulační účinky, asi 10 % pacientů ho nesnáší pro sucho v ústech, nauzeu, závratě či insomnii, asi

SOUČASNOST A BUDOUCNOST FARMAKOTERAPIE OBEZITY

kapitola1

Obezitologie14

u 80 % pacientů velmi efektivně snižuje hmotnost. Má mírný pokles účinku a po 1 až 3 měsících podávání je nutno udělat přestávku nebo je nově užíván v kombinované léčbě. Kontraindikací je glaukom, léčba inhibitory monoaminooxidázy (MAO), dále těžší hypertenze, těžší formy ICHS. Preskripce fenterminu byla v posledním roce převedena na opioidní recept. To nevedlo ke sníženému využití léku.

V 90. letech se v ČR používal dexfenuramin – Isolipan, Servier. Neměl katecholaminergní nežádoucí účinky. Nevhodný byl u  pacientů s  depresivním laděním a  mohl závažně komplikovat depresi.

Více než 10 let byl v celém světě používán sibutramin. V západní Evropě je znám pod názvem Reductil. U nás byl registrován pod názvem Meridia tbl. 10 a 15 mg. Na základě studie SCOUT byl v celém světě před třemi lety stažen pro zvýšení mortality u diabetiků a osob s kardiovaskulárním postižením. Mechanismus účinku spočíval v inhibici zpětného vychytávání noradrenalinu a serotoninu na nervových zakončeních v CNS. Několik let tak byl fentermin u  nás jediným lékem, který ovlivňoval chuť k  jídlu. Podobný efekt má i antiepileptikum topiramat a antidepresivum bupropion. Ty však nikdy nezískaly statut antiobezitika.

Již šest let mají lékaři v USA dvě nové možnosti pro potlačení chuti k jídlu. Účinným lékem je lorcaserin a  současně byla povolena i  xní kombinace Qnexa, resp. Qsymia (fentermin + topiramat). Tyto léky nejsou u nás bohužel dostupné. V květnu 2012 byl lorcaserin schválen americkou FDA na základě klinických studií. Lorcaserin je látka ze skupiny agonistů serotoninových receptorů (Lorqess, Arena Pharmaceuticals). Patří k nové generaci selektivních agonistů receptorů serotoninu a byl vyvinut pro ovlivnění pocitu sytosti. Používání není doprovázeno nežádoucími účinky. Velmi podrobně byly prováděny echokardiograe, neboť lék je příbuzný dexfenuraminu, který byl pozastaven pro vliv na chlopenní vady a plicní hypertenzi. Redukce hmotnosti minimálně po dobu jednoho roku je výrazná. Žádné centrálně působící anorektikum nemá specický vliv na diabetes a zlepšení kompenzace obvykle nastává právě u těch pacientů, kteří redukovali hmotnost. V Evropě nebylo její podávání zatím povoleno.

Paradoxem obezitologie je, že celá řada v praxi dlouho užívaných léků byla nakonec stažena pro nežádoucí účinky – mazindol, sibutramin, rimonabant, dexfenuramin. Dnes dostupná antiobezitika

Dnes používaná antiobezitika jsou pravděpodobně velmi bezpečná (podrobně v [2]). Novým centrálně působícím antiobezitikem dostupným u nás od roku 2016 je Mysimba (kombinace naltrexon–bupropion ER). Bupropion je antidepresivum, které bylo v minulosti pod názvem Wellbutrin u obézních a u pacientů s rizikem vzestupu hmotnosti preferováno, protože nevede k vzestupu hmotnosti. Pod názvem Zyban byl bupropion využíván i v léčbě závislosti na tabáku. Forma ER je účinná a vede k vyrovnaným hladinám léku a nižšímu výskytu vedlejších účinků. Naltrexon je antagonista opioidních receptorů, který se používal při léčbě závislosti na alkoholu nebo na opioidech. Jeho působení je podobné dříve zkoušenému naloxonu, od kterého se však liší dlouhodobějším účinkem a  pozdějším nástupem účinku. Mechanismus účinku kombinace naltrexon– bupropion na redukci hmotnosti je jasný jen částečně (obr. 1). Proopiomelanokortinové

SOUČASNOST A BUDOUCNOST FARMAKOTERAPIE OBEZITY

1kapitola

15Obezitologie

neurony v nucleus arcuatus hypotalamu uvolňují alfa-melanocyty stimulující hormon (alfa-MSH) a beta-endorny. Alfa-melanocyty stimulující hormon působí anorekticky a beta-endorny vytvářejí zpětnou inhibiční vazbu. Váhový úbytek je působen alfa-MSH. Přidání naltrexonu blokuje inhibiční efekt beta-endornů. S kombinací bylo provedeno mnoho studií ukazujících efekt na hmotnost i složky metabolického syndromu, u diabetiků pak i pokles glykémie a HbA

1c

. Dávkování je podle efektu od 1× 1 tbl. až po 2× 2 tbl.

V mnoha provedených studiích (tab. 1 – podrobně v [2]) se ukázalo, že efekt je trochu jiný u diabetiků a u nediabetiků. U obou skupin snižuje hmotnost. U nediabetiků má pozitivní efekt na prakticky všechny složky metabolického syndromu, ale neovlivňuje glykémie a HbA

1c

, a není tedy prevencí diabetu. U diabetiků naopak ovlivňuje zejména

glykémie a HbA

1c

a méně složky metabolického syndromu.

V kardiovaskulární studii s touto kombinací byl prokázán i pozitivní kardiovaskulární efekt. Randomizovaná zaslepená studie zahrnovala 4544  pacientů s  podáním placeba a 4456 pacientů, kteří dostávali naltrexon 32 mg a bupropion 360 mg denně. Poměrně vysoký průměrný věk pacientů byl 61 let, 32,1 % mělo anamnézu kardiovaskulárního onemocnění, 85 % bylo diabetiků, průměrný BMI byl 36,6 /m

2

. Zjištěná redukce kardio

vaskulárního rizika byla za léčby nejprve signikantní, pokles rizika na 0,59, na konci studie nesignikantní. Autoři uzavírají, že bude třeba upřesnění ještě dalšími studiemi, protože studie nedosáhla předpokládaného počtu příhod.

Obr. 1 – Mysimba – mechanismus účinku. [Zdroj: Svačina Š. Léčba obézního diabetika. Praha: Mladá

fronta, 2018. Autor obrázku: Jiří Hlaváček]

SOUČASNOST A BUDOUCNOST FARMAKOTERAPIE OBEZITY

kapitola1

Obezitologie16

Inkretinový analog liraglutid byl již povolen v Evropské unii jako antiobezitikum u ne

diabetiků a brzy se dostane v této indikaci i k nám. Používaná dávka je 2–3× vyšší než dávky používané u diabetu. Komplexně se zlepšuje i prol lipidů a krevní tlak. Bezpečnost podání u nediabetiků byla prokázána a lék nevyvolává hypoglykémie. Efekt na redukci hmotnosti i u nediabetiků byl u liraglutidu prokázán již dávno v klasické dvojitě slepé studii [3], která byla prováděna i v ČR (obr. 2). Pokles hmotnosti po liraglutidu byl dvojnásobný oproti větvi studie, kde byl podáván orlistat. Velmi podobné efekty jsou popsány u diabetiků i u dalších inkretinových analog včetně těch podávaných 1× týdně (dulaglutid, albiglutid či exenatid s  prodlouženým účinkem). Tyto látky nemají zatím studie provedené u nediabetiků.

Podávání liraglutidu nediabetikům pod názvem Saxenda bylo již v Evropě schváleno.

Od podzimu 2018 je liraglutid běžně užíván pro léčbu obezity nediabetiků i u nás. Ve studiích SCALE je recentně prokázán pozitivní efekt nejen na hmotnost, ale i na široké spektrum rizikových faktorů – dyslipidemie, krevní tlak, prediabetes a spánková apnoe (obr. 3). Provedené studie jsou nyní až 3leté.

Hlavním představitelem skupiny blokátorů vstřebávání živin z trávicího traktu je or

listat. Originální látka lipostatin byla zachycena v půdě na Mallorce jako produkt plísně Streptomyces toxytricini a po několika letech příprav byl vyprodukován účinný derivát. Orlistat se aktivně váže na střevní lipázu, čímž brání vstřebávání tuku, které snižuje asi o  30  %. Léčba je kombinována s  redukční dietou s  nižším obsahem tuků. Orlistat byl

Složka metabolického syndromu Nediabetici ( + signif. efekt) Diabetici (+ signif. efekt)

BMI + +

Obvod pasu + +

Glykémie na lačno +

HbA

1c

+

Inzulinémie +

HOMA inzulínová senzitivita +

Triglyceridy + +

HDL cholesterol + +

LDL cholesterol +

CRP +

Systolický TK +

Diastolický TK

BMI – index tělesné hmotnosti, HbA

1c

– glykovaný hemoglobin, HOMA – homeostatický index inzulinové rezistence,

CRP – C-reaktivní protein, TK – tlak krve

Tab. 1 – Pozitivní účinky kombinace naltrexon-bupropion na složky metabolického syndromu a rizikové faktory aterosklerózy u diabetiků a nediabetiků

SOUČASNOST A BUDOUCNOST FARMAKOTERAPIE OBEZITY

1kapitola

19Obezitologie

zkoušen v řadě studií u tisíců pacientů s velmi dobrým efektem a nyní jsou již více než

20leté zkušenosti s jeho užitím v běžné praxi.

Lék se nevstřebává a nemá prakticky kontraindikace kromě těžších forem onemocnění

trávicího traktu s malabsorpcí. Mírným nežádoucím účinkem jsou průjmy, imperativní

stolice a bolesti břicha, které většinou odeznívají po několika týdnech. Tablety po 120 mg

se podávají 3× denně k větším jídlům po dobu nejméně 2 až 3 měsíců, kdy se provede

zhodnocení léčby. Dlouhodobá léčba by měla následovat po dobu měsíců i let u pacientů,

kteří reagovali na počáteční dávku. Ve studiích byla prokázána nejen schopnost orlistatu

snižovat hmotnost, ale i pozitivní vliv na spektrum lipidů – snížení poměru LDL/HDL

cholesterolu, zlepšení kompenzace diabetu a poklesu inzulinémie, snížení dávek anti

diabetik včetně inzulinu a zlepšení hypertenze. Lék je také schopen po uvolnění diety

bránit relapsu hmotnosti.

Řada studií s orlistatem ukazuje výrazný vliv obezitologické léčby na celé spektrum

rizikových faktorů u metabolického syndromu a diabetu. V posledních desetiletích navíc

extrémně stoupá spotřeba tuku, tuk má vysokou sytící schopnost, a proto zásah do jeho

absorpce usnadňuje významným způsobem léčbu obézních jedinců. K preparátu je pro

pacienty vydávána komplexní edukační brožurka o obezitě a její léčbě. Ve studii XENDOS

vedlo čtyřleté užívání k redukci nových případů diabetu o 30 % a byl prokázán rovněž

dlouhodobý efekt orlistatu na hmotnost a bezpečnost podávání po čtyři roky.

Oristat má vlastně dva efekty:

1. Omezuje množství přijímané energie (nevstřebává se energeticky bohatý tuk).

2. Podávání léku vychovává pacienta k příjmu diety s nižším obsahem tuku.

Obr. 2 – Pokles hmotnosti ve studii s liraglutidem u nediabetiků ve srovnání s orlistatem.

[Podle Astrup A, et al., 2009.]

–1

–2

–3

–4

–5

–6

–7

–8

–9

–5 –3 0 5 10 15 20

Placebo

Orlistat

Liraglutide 1–2 mg

Liraglutide 1–8 mg

Liraglutide 2–4 mg

Liraglutide 3,0 mg

Průměrný úbytek hmotnosti [kg]

Screening

Randomizace

Týd ny

MODERNÍ BARIATRICKÁ A METABOLICKÁ LÉČBA OBEZITY

A NĚKTERÝCH PŘIDRUŽENÝCH METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

kapitola2

Obezitologie24 Moderní bariatrická a metabolická léčba obezity a některých přidružených metabolických onemocnění Martin Fried

Česká republika se díky dlouhodobé a  silné tradici úzké spolupráce obezitologů a chirurgů řadí na přední evropské příčky v poskytování vysoce kvalitní, komplexní, mezioborové péče nemocným obezitou a s ní souvisejícími metabolickými onemocněními.

Bez nadsázky lze konstatovat, že obor obezitologie a bariatricko-metabolické chirurgie díky mnoha předním českým odborníkům přesáhl svou věhlasností a  vědeckým přínosem nejen hranice České republiky, ale i Evropy, a má své pevné místo v celosvětovém měřítku.

Jak došlo k této výjimečné situaci, kterou nám bez nadsázky závidí v mnoha evropských státech? Historicky se obezitou zabýval již koncem 19. století jeden ze zakladatelů českého vnitřního lékařství, prof. omayer, ve dvacátých letech minulého století ji dále zkoumal na pražské lékařské fakultě prof. Biedl a o několik let později navrhl prof. Charvát na tehdejší dobu velmi moderní dietu pro léčbu obezity, známou pod označením „Charvátova dieta“.

Ve vývoji české obezitologie a bariatrické chirurgie byla a dosud je velmi přínosnou úzká spolupráce mezi obezitology a chirurgy zabývajícími se operační léčbou obezity.

Od poloviny minulého století se datuje úspěšná a pokroková mezioborová spolupráce českých internistů a chirurgů při léčbě obezity, reprezentovaná například jmény Rath, Šonka, Sváček, Pešková a dalšími. I z dnešního pohledu šlo o přelomovou a průkopnickou mezioborovou spolupráci při komplexní léčbě obezity. Ve spolupráci pokračuje i  nynější generace internistů-obezitologů, endokrinologů, diabetologů a  bariatrických chirurgů, kteří byli spolupracovníky a nezřídka i žáky výše zmíněných lékařů.

Střediskem výzkumu a léčby obezity se tehdy stala především 1. lékařská fakulta UK v Praze a Všeobecná fakultní nemocnice v Praze, a to díky její III. interní klinice (prof. Šonka, prof. Svačina), IV. interní klinice (doc. Hainer, prof. Kunešová) a I. chirurgické klinice (prof. Pešková, prof. Fried, prof. Kasalický). Dalšími centry, která se zabývala problematikou obezity, byla například Ostrava (doc. Doleček), 3. LF UK (doc. Štich),

MODERNÍ BARIATRICKÁ A METABOLICKÁ LÉČBA OBEZITY

A NĚKTERÝCH PŘIDRUŽENÝCH METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

2kapitola

25Obezitologie

později také další centra například ve FN Motol, ve FN Hradec Králové, FN Plzeň a v Brně. Tato situace přispěla k velmi rychlému rozvoji bariatrické chirurgie v celé České republice a k jejímu uznávanému a respektovanému postavení v evropském i celosvětovém měřítku.

Mezi velké úspěchy a  uznání české bariatrie patří některá mezinárodní prvenství a obecně postavení české bariatrie v mezinárodním kontextu. Lze zmínit například celosvětově prioritní laparoskopickou implantaci neadjustabilní gastrické bandáže (Fried, Pešková 1993) na 1. chirurgické klinice VFN a 1. LF UK v Praze, založení dnes největší světové organizace sdružující bariatrické chirurgy – International Federation for the Surgery of Obesity (IFSO), kde ČR byla jedním ze sedmi zakládajících členů (Fried 1995), uspořádání prvního světového kongresu IFSO v Praze (1996), založení Evropské sekce IFSO v Praze (2004), světově první implantace adjustabilní gastrické bandáže typu SAGB VC (Fried, Doležalová 2007), pořádání prvního evropského edukačního worshopu pro nově zaváděnou bariatricko-metabolickou operaci/plikaci žaludku (Fried, Doležalová 2010), vedoucí autorství interdisciplinárních evropských závazných doporučení pro metabolickou a bariatrickou chirurgii (Fried 2006 a 2013), a bylo by možné jmenovat řadu dalších.

Ve svých historických začátcích měla chirurgická léčba obezity prakticky jediný terapeutický cíl, a to zajistit výrazné váhové úbytky u vysoce obézních pacientů, u kterých nedošlo ke snížení hmotnosti konzervativní léčbou (zejména dietním a  pohybovým režimem). Prolovala se tedy indikačně jako „bariatrická“ chirurgie, kde hlavním (a v podstatě jediným) kritériem úspěchu léčby bylo absolutní množství redukovaných kilogramů, resp. redukované nadváhy, eventuálně změny v tzv. Body Mass Indexu (BMI). Rozvoj metabolické chirurgie

Na přelomu tisíciletí se začala rychle prosazovat zcela nová koncepce chirurgických intervencí u různých stupňů obezity. V menší míře zůstávají zachovány původní čistě „bariatrické“ indikace k  operacím, mající za prvotní terapeutický cíl redukci váhy nemocného. Mnohem důležitější místo však získávají indikace k chirurgickému zákroku s primárním cílem zlepšit či dovést do úplné remise některá (často samozřejmě s obezitou spojená, nebo obezitou způsobená) metabolická onemocnění, zejména diabetes 2. typu. Tak vznikla metabolická chirurgie, u níž je kritériem léčebného úspěchu nikoliv váhová redukce, ale efektivní ovlivnění metabolického onemocnění, a  to prakticky u všech stupňů obezity, a v individuálně indikovaných případech dokonce u pacientů s pouhou nadváhou. Hlavním terapeutickým působením metabolické chirurgie je podle dnešních znalostí především vyvolání změn v inkretinové sekreci, v metabolismu žlučových kyselin, ve funkci a cyklu beta buněk pankreatu a mnoha dalších, které vedou k výrazným změnám v glukózovém metabolismu, ke snížení inzulinové rezistence organismu, ke zlepšení funkce beta buněk pankreatu, ke změnám v oblasti genové exprese a řadě dalších pozitivních změn nejen na buněčné, ale i nižší úrovni.

Klasickými představiteli metabolických operací jsou například žaludeční bypass (a jeho modikace), sleeve gastrektomie, biliopankreatická diverze (a její modikace). Výsledky léčby metabolickými operace jsou natolik imponující, že mnoho národních

MODERNÍ BARIATRICKÁ A METABOLICKÁ LÉČBA OBEZITY

A NĚKTERÝCH PŘIDRUŽENÝCH METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

kapitola2

Obezitologie26 i mezinárodních vědeckých organizací, za všechny jmenujme alespoň American Society for Bariatric Surgery (ASBS) a International Federation for the Surgery of Obesity (IFSO), změnily své ociální názvy a zařadily do nich „metabolický“ přívlastek tím, že se přejmenovaly (například) na International Federation for the Surgery of Obesity and Metabolic Disorders.

Výzkum v  oblasti metabolické chirurgie začal ale mnohem dříve než s  příchodem nového tisíciletí, a to již v 70. letech minulého století. První koncepci metabolické chirurgie zveřejnili již v roce 1978 američtí lékaři Henry Buchwald a Richard L. Varco, kteří vydali knihu s  názvem „Metabolic Surgery“, ve které velmi precizně a  dodnes platně metabolickou chirurgii denují a popisují.

V  roce 1995  pak další velmi významný americký bariatrický chirurg Walter Pories publikuje v Annals of Surgery přelomový článek: „Who would have thought it? An operation proves to be the most eective therapy for adult-onset diabetes mellitus”.

Dalšími výzkumy a studiemi v této oblasti se přesunula významná část těžiště práce (nyní již bariatrických a  metabolických chirurgů) do oblasti indikací a  léčby zejména obézních diabetiků 2. typu, ale i  těch s  pouhou nadváhou. Spolu s  tímto trendem se objevuje celá řada nových operačních postupů, které lze rozdělit do dvou skupin. V první z nich jsou operace, jejichž terapeutická účinnost se projevuje synchronně jak v signikantní redukci váhy nemocného, tak i ve zlepšení či úplné remisi diabetu. Do druhé lze zařadit operace, které jsou primárně zaměřeny na zlepšení metabolického onemocnění, a váhové úbytky jimi vyvolané jsou jen mírné, nebo téměř žádné.

Tak se postupně přežilo třídění výkonů podle jejich vlivu na trávení potravy – omezující kapacitu žaludku (restriktivní), omezující vstřebávání živin (malabsorpční) nebo kombinované postupy. Toto rozdělení již neodráží současnou úroveň poznatků o časných a na změnách hmotnosti nezávislých metabolických účincích těchto výkonů.

Pro didaktické účely je však možné stále ještě použít schématické rozdělení operací na restriktivní (s  omezenými metabolickými, hormonálními, inkretinovými účinky), terapeuticky využívající zejména omezení kapacity žaludku pojmout větší množství stravy najednou, na malabsorpční (s  výraznými metabolickými, hormonálními, inkretinovými účinky), u  nichž primárním terapeutickým účinkem jsou operací navozené změny sekrece některých žaludečních a střevních působků, a na výkony kombinující obě složky. Současná B/M chirurgie tedy používá jak metody restriktivní, tak i malabsorpční nebo kombinované.

Kromě výrazného posunu bariatrické chirurgie směrem k chirurgii metabolické získává v posledním desetiletí na zásadní důležitosti i hledisko šetrnosti zákroku (od „miniinvazivních, laparoskopických“, k ještě méně invazivním výkonům), ať už z hlediska perioperační zátěže pacienta, tak i důrazem na provádění anatomicky co nejšetrnějších, co nejméně „nevratných“ operací. Projevuje se to hledáním nových operačních postupů jak v  dnes již klasické, laparoskopické bariatricko-metabolické chirurgii, např. plikaci žaludku, parciální jejunální diverzi (při níž se spojí stranou ke straně orální a aborální části tenkého střeva tak, že část potravy prochází nově vytvořeným zkratem rychleji do aborální části ilea a  zbývající část potravy prochází původní délkou tenkého střeva) (obr. 1), a dalších, tak i posunem směrem k endoskopickým, endoluminálním výkonům.

MODERNÍ BARIATRICKÁ A METABOLICKÁ LÉČBA OBEZITY

A NĚKTERÝCH PŘIDRUŽENÝCH METABOLICKÝCH ONEMOCNĚNÍ

2kapitola

27Obezitologie

Odhlédneme-li od zatím relativně neúspěš

ných snah o  masovější rozšíření operačního

přístupu NOTES (Natural Orice Transluminal

Endoscopic Surgery), při kterém se zkoumala

možnost provádět některé zákroky pomocí

transvaginálního či transgastrického přístupu,

značnou popularitu v  metabolické chirurgii

v  minulosti získala čistě endoluminální

operace EndoBarrier (gastroskopické zavedení

polyetylénového rukávu do duodena tak, že

v prvních úsecích jejuna je oddělena potrava

procházející vnitřkem rukávu od střevní stěny)

(obr. 2). Kvůli některým komplikacím prame

nícím zejména ze způsobu uchycení polyety

lénového rukávu v oblasti pyloru a duodena se

nyní s  dalším klinickým využitím čeká na

inovaci Endo Barrier.

Dalším z velmi málo invazivních, gastro

skopických výkonů, které rychle získávají na

oblibě, je endoluminálně provedená plikace

žaludku například platformou OverStitch, která rozsahem (délkou) zúžení žaludku vytváří sice kratší a  menší (nižší) val/ hřeben do lumina žaludku zahrnuté žaludeční tkáně než laparoskopická plikace žaludku, ale jinak je zákrok velmi podobný laparoskopické plikaci žaludku (obr. 3).

Dalším z možných endoluminálních

výkonů je postup, kdy simultánním gastroskopickým a  kolonoskopickým (či pouze gastroskopickým) přístupem lze na bázi magnetů (GI Windows) spojit dva kroužky zavedené do různých částí tenkého střeva a  jejich pomocí, metodou postupného a pomalého „dekubitu/ proležení“, dojde k vytvoření střevního zkratu s  částečnou diverzí potravy (zkrátí se tím pasáž části potravy tenkým střevem). Styk méně natrávené potravy s  distálnějšími úseky tenkého střeva vyvolává inkretinovou odpověď, která zvyšuje inzulinovou senzitivitu. Obr. 1 – Parciální jejunoileální diverze.

Obr. 2 – Endo Barrier.

DOPORUČENÍ ESC PRO POHYBOVOU AKTIVITU

3kapitola

33Preventivní kardiologie

Doporučení ESC pro pohybovou aktivitu Vilém Danzig

Tradičně na přelomu listopadu a prosince 2017 jsem měl tu čest přednést v tradičně zimních Mariánských Lázních přednášku na téma doporučení pro pohybovou aktivitu z pohledu kardiologa, přesněji z pohledu ESC (European Society od Cardiology – Evropská kardiologická společnost).

Tato společnost ve spolupráci s Asociací kardiovaskulární prevence a rehabilitace vydala v  roce 2016  aktualizovaná doporučení pro prevenci kardiovaskulárních chorob. Doporučení jsou velmi rozsáhlým dokumentem, který se věnuje i sekundární prevenci včetně farmakoterapie a je tak jakousi učebnicí kardiologie. V roce 2016 jsem hovořil o  těchto doporučeních obecně a  pohybové aktivity jsem se dotkl jen stručně. V  roce 2017 jsem se zaměřil na pohybovou aktivitu, o které dále bude pojednávat tento článek. Společenská podpora pohybové aktivity

V  doporučeních pro pohybovou aktivitu jsou – stejně jako v  jiných částech tohoto dokumentu – rozebírána zvlášť doporučení populační a doporučení pro každého jednotlivého nemocného. Strategie populační a individuální se samozřejmě snoubí a navzájem doplňují.

Jako první z opatření na úrovni populace je uvedena podpora zařazení dostatečného množství ploch a budov vhodných provádění tělesných aktivit při tvorbě územních plánů pro stavby zejména v městech. Důležitá je role médií, která by měla podporovat šíření doporučení pro pohybovou aktivitu v  přehledné a  pochopitelné formě v  periodicích. V současné době je třeba neopomíjet nová média, která mají pro značnou část populace větší význam než tištěná periodika nebo rozhlas a televize.

Ekonomicky mohou vlády podpořit tělesnou aktivitu přímo daňovým zvýhodněním cvičebních pomůcek a sportovních aktivit či nějakou formou zvýhodnění zaměstnavatelů, kteří podporují tělesnou aktivitu svých zaměstnanců formou nanční (kupř. poukázky na sport), poskytnutím dostatečného počtu přestávek v práci pro aktivní odpočinek a v optimálním případě poskytnutím i vhodných prostor pro něj. Nepřímá podpora znamená kupříkladu zvýšení daní na pohonné hmoty.

Zásadní je role školství: ve školách a  školských zařízeních je třeba zvyšovat počet, dostupnost a rozmanitost míst vhodných k provádění fyzické aktivity a poskytovat i přestávky ve výuce, během kterých je možno tato zařízení využívat.

DOPORUČENÍ ESC PRO POHYBOVOU AKTIVITU

kapitola3

Preventivní kardiologie34

Důvodem pro propagaci pohybové aktivity je její prokázaný příznivý vliv nejen na

tělesnou hmotnost, ale i  na kardiovaskulární i  celkovou mortalitu, diabetes mellitus, arteriální hypertenzi a hladinu LDL i HDL cholesterolu. Příznivý vliv tělesné aktivity je prokázán od dětského věku až do věku velmi pokročilého. Vlastní pohybová aktivita

Obecná individuální doporučení pro pohybovou aktivitu jsou uvedena v tab. 1. Pří

klady zátěže mírné a vysoké intenzity jsou uvedeny v tab. 2, mezi doporučované aktivity jsou v  doporučeních zařazeny i  domácí a  zahradní práce –z  toho je jasně patrné, že současná doporučení zohledňují fakt, že každý člověk má zalíbení v jiném druhu tělesné aktivity. Zvláště doporučovaná je rychlá chůze s využitím cesty do zaměstnání.

Doporučovány jsou tedy především aktivity aerobní, ale zatracovány nejsou ani an

aerobní (izotonické) aktivity. Ty jsou přínosem pro rozvoj svalové a kostí hmoty i celkovou kondici. Příznivý vliv na hypertenzi, lipidogram a inzulinovou rezistenci je zřejmý zejména v kombinaci s aktivitou aerobní. V posilovně se má cvičit aspoň 2× týdně, vždy 3 série po 8 až 12 opakováních. Úloha lékaře

Osoby bez kardiovaskulárního onemocnění a bez zjevných rizikových faktorů mohou

mírnou až střední zátěž vykonávat bez nutnosti předchozího vyšetření, naopak před plánovanou zátěží vyšší intenzity je vhodné „předstartovní“ vyšetření včetně zátěžového testu.

Za nezastupitelnou se považuje role praktického lékaře, který by měl nemocného mo

tivovat vhodným způsobem k tělesné aktivitě při každé návštěvě. Varovat by jej měl před sedavým způsobem života a spolu s ním se pokusit najít aktivitu, která by nemocnému

Tab. 1 – Souhrn doporučení pro pohybovou aktivitu

Doporučení

• Doporučeno je zdravým osobám cvičit aspoň 150 minut týdně v případě zátěže mírné intenzity či 75 minut zátěže vysoké

intenzity, kombinace obého je možná.

• Pro zvýšení příznivého účinku je vhodné délku cvičení zdvojnásobit.

• Nejméně 4× až 5× týdně, nejlépe však každodenně, je vhodné se navíc hýbat aspoň 10 minut.

• Osobám bez zjevně zvýšeného rizika možno doporučit tělesnou aktivitu bez nutnosti předchozího vyšetřování.

• Pro jedince s přítomností kardiovaskulárních rizikových faktorů, kteří chtějí provozovat zátěž vysoké intenzity, je

preparticipační screening doporučován.

Tab. 2 – Příklady zátěží různé intenzity

Zátěž mírné intenzity

rychlá chůze (4,8–6,5 km/hod.), cyklistika průměrnou rychlostí do 15 km/hod., luxování,

zahradničení (sekání trávy sekačkou), golf (bez elektrického vozíku), tenis čtyřhra

Zátěž vysoké intenzity

závodní chůze, cyklistika průměrnou rychlostí 15 km/hod. a více, intenzivní zahradnické práce

(rytí, kopání), intenzivní plavání, tenis dvouhra

DOPORUČENÍ ESC PRO POHYBOVOU AKTIVITU

3kapitola

35Preventivní kardiologie

mohla vyhovovat. Lékař by se přitom neměl omezit na obecné fráze a doporučení, ale rozebrat konkrétní postup a cíle; podobně jako předepisuje konkrétní léky. Závěr

Závěrem lze shrnout, že současná doporučení preferují spíše běžné „klidné“ aktivity a nikterak nevybízejí k extrémům, rozhodně ne bez předchozího vyšetření včetně zátěžového testu. Dále upřednostňují činnosti aerobní, ale nezatracují ty anaerobní. Kladou důraz na jasné poučení participantů ve formě „předpisu“ tělesné aktivity; nezastupitelná je role praktických lékařů.

Literatura

1. Campbell F BL et al. National Institute for Health and Clinical Excellence (NICE) public health intervention guidance physical activity: BA for adults in primary care. Review of effectiveness evidence. London: National Institute for Health and Clinical Excellence, 2012.

2. Garber CE et al. American College of Sports Medicine position stand. Quantity and quality of exercise for developing and maintaining cardiorespiratory, musculoskeletal, and neuromotor fitness in apparently healthy adults: guidance for prescribing exercise. Med Sci Sports Exerc 2011;43:1334–1359.

3. Lee IM et al. Effect of physical inactivity on major non-communicable diseases worldwide: an analysis of burden of disease and life expectancy. Lancet 2012;380:219–229.

4. Piepoli F et al. European Guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: e Sixth Joint Task Force of the European Society of Cardiology and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice (constituted by representatives of 10 societies and by invited experts) Developed with the special contribution of the European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation (EACPR). European Heart Journal 2016;37:2315–2381.

JAKÝ JE ROZDÍL MEZI MUŽSKÝM A ŽENSKÝM SRDCEM?

kapitola4

Kardiologie36 Jaký je rozdíl mezi mužským a ženským srdcem? Bohuslav Ošťádal

Motto:

Muž a žena jsou dokonalé lidské bytosti, které se však v mnoha oblastech

významně liší. A proč právě srdce by mělo být stejné...?

Úvod

Je známo, že pohlaví ovlivňuje řadu onemocnění: ženy jsou ve srovnání s muži více ohroženy depresemi, osteoporózou, astmatem, kuřáckým karcinomem plic či autoimunitními chorobami. Ne všechna onemocnění však vykazují sexuální dimorsmus; např. u infekčních chorob pohlavní rozdíly pozorovány nebyly (Leinwand 2003). A jak je to s nemocemi srdce a cév? Je především nutno konstatovat, že počet klinických a experimentálních prací, které se zabývají pohlavními rozdíly kardiovaskulárního systému, v  posledních letech významně stoupá; podle údajů Web of Science bylo přitom ještě v  roce 1989  jejich množství zanedbatelné. Co je příčinou rostoucího zájmu? Jsou to zřejmě především dvě skutečnosti:

1. přibývá důkazů o odlišném chování mužského a ženského srdce za fyziologických

a patologických podmínek a 

2. objevily se rozporuplné zprávy o prospěšnosti či škodlivosti hormonální substituční

terapie u žen v menopauze.

Obecně lze říci, že choroby srdce cév patří mezi onemocnění, kde se pohlavní rozdíly významně uplatňují. Muži jsou obecně vystaveni většímu riziku; nejedná se přitom jen o  ischemickou chorobu srdeční, ale pohlavní rozdíly existují i  u  dalších poruch kardiovaskulárního systému, jako jsou hypertenze, arytmie či srdeční selhání. Po menopauze však incidence kardiovaskulárních chorob stoupá i u žen a rozdíly se vyrovnávají. Tento fakt svádí k jednoznačnému vysvětlení, že za všechno mohou estrogeny. Avšak výsledky rozsáhlých klinických studií, které ukázaly, že podávání estrogenů po menopauze kardiovaskulární onemocnění u žen dokonce zhoršuje, tento názor značně zpochybnily.

Do objasnění příčin pohlavních rozdílů by mohly rozhodujícím způsobem promluvit experimentální studie. Bohužel, situaci značně komplikuje přístup experimentálních kardiologů: převážná většina prací, které se dosud studiem mechanismů vzniku

JAKÝ JE ROZDÍL MEZI MUŽSKÝM A ŽENSKÝM SRDCEM?

4kapitola

37Kardiologie

kar dio vasku lár ních chorob zabývaly, je totiž prováděna pouze na samcích laboratorních hlodavců. Důvodem je především skutečnost, že u samců nejsou patogenetické mechanismy ovlivňovány kolísáním hormonální aktivity. Dalším, často opakovaným argumentem je obtížné srovnávání stejně starých a stejně vážících jedinců; samice, odpovídající věkem samcům, jsou vždy lehčí. Zdá se však, že se situace začíná postupně měnit: v posledních letech významně stoupá počet experimentálních prací, které srovnávají samce i  samice a  příčiny rozdílů analyzují. Pokusme se nyní krátce shrnout alespoň některé základní dostupné informace o  pohlavních rozdílech kardiovaskulárního systému za fyziologických a patologických podmínek (přehled viz Ošťádal a Ošťádal, 2012, 2014). Jak se liší normální srdce?

Podívejme se nejprve na pohlavní rozdíly, které se týkají normálního srdce. Jedním ze základních parametrů je jistě jeho velikost. Před pubertou se hmotnost srdce u mužů a žen neliší; poté se srdce zvětšuje více u mužů a tento rozdíl dosahuje v dospělosti 15 až 30 %. Významný pohlavní rozdíl byl nalezen v počtu srdečních buněk. Zatímco ontogenetický vývoj mezi 20. a 95. rokem života neovlivní počet srdečních buněk v ženském myokardu, jejich počet v mužském myokardu se v průběhu stejného období dramaticky mění: mužský myokard ztrácí každým rokem 45 milionů myocytů v levé komoře a 19 mi- lionů buněk v komoře pravé; v obou komorách se jedná o úbytek asi 1 % za rok (Olivetti et al. 1995). Ztráta buněk je v samčím myokardu doprovázena zvětšováním jejich průměru (o 51 % u opičích samců ve srovnání s 8 % u samic). Tato růstová odpověď může do jisté míry úbytek počtu srdečních buněk kompenzovat, avšak se zvětšováním buněk se prodlužuje i vzdálenost mezi kapilárami a vytváří se tak potenciální zdroj nedostatečného zásobení buněk kyslíkem. Překvapivé je zjištění, že výskyt programované smrti – apoptózy – je v srdci a věnčitých cévách zdravých mužů třikrát vyšší než u žen; věk tento rozdíl neovlivnil.

Liší se i funkce srdečního svalu: již v roce 1920 poukázal Bazett na skutečnost, že klidová frekvence ženského srdce je vyšší než u mužů. Tento rozdíl byl později potvrzen velkou populační studií a činí 3–5 tepů za minutu. Echokardiogracké vyšetření prokázalo lepší diastolickou funkci u mladých žen; pokles systolické funkce s věkem byl významně vyšší u mužů. Sexuální dimorsmus existuje rovněž v hodnotách krevního tlaku: u mužů mladších 60 let je systolický a diastolický tlak vyšší o 6–7  mm Hg ve srovnání se stejně starými ženami. Po menopauze se hodnoty krevního tlaku u žen zvyšují, takže hypertenze je častější u  žen. Experimentální studie jsou rozporuplné: některé z  nich popisují vyšší kontraktilní funkci u  samců, jiné zjistily přesný opak, některé dokonce žádné rozdíly nenalezly. Vysvětlení popsané variability výsledků je zřejmě třeba hledat v použití různých experimentálních postupů.

V  poslední době přibývá prací, prokazujících pohlavní rozdíly i  na buněčné a  molekulární úrovni. K zásadním patří jistě rozdíly ve spřažení excitace a kontrakce v srdečním svalu a odlišnosti v buněčném metabolismu vápníku. V samičím srdci je významně vyšší množství vápníkových kanálů L-typu, ryanodinových receptorů (odpovědných za uvolňování Ca

2+

ze sarkoplazmatického retikula) a proteinů Na

+

/Ca

2+

výměníku (odpo

vědného za odstraňování Ca

2+

ze srdeční buňky). Povaha popsaných změn se zdá být

JAKÝ JE ROZDÍL MEZI MUŽSKÝM A ŽENSKÝM SRDCEM?

kapitola4

Kardiologie38 z hlediska udržení vápníkové homeostázy logická: čím více vápníku se do buňky vápníkovými kanály dostane, tím více vápníku musí být výměníkem z buňky opět odstraněno. Významné pohlavní rozdíly byly zjištěny ve funkci mitochondrií: vychytávání vápníku je v samičím myokardu podstatně méně vyjádřeno. Samičí mitochondrie jsou navíc schopny udržovat stálý membránový potenciál i při vysokých koncentracích vápníku, což by mohlo být jedním z možných vysvětlení vyšší odolnosti samičího srdečního svalu k  ischemii. Také produkce kyslíkových radikálů je u  samic podstatně nižší než u samců; to samozřejmě významně snižuje nebezpečí oxidativního poškození samičího srdce. Naproti tomu samčí myocyty mají vyšší hustotu β-adrenergních receptorů; to vede ke zvýšení přestupu vápníku do nitra srdečních buněk; samčí myocyty jsou proto daleko více ohroženy přetížením vápníkem („calcium overload“), což je jednou z hlavních příčin vzniku nekrotického postižení srdečního svalu (přehled viz Ošťádal a  Ošťádal 2014). Pohlavní rozdíly v citlivosti myokardu k ischemickému poškození

Uvedené strukturální a metabolické pohlavní rozdíly (jejich výčet v tomto přehledu nemůže být rozhodně vyčerpávající), charakteristické pro normální myokard, vytvářejí logický předpoklad odlišné reakce srdečního svalu na různé patogenní podněty. Podívejme se ve stručnosti alespoň na ischemické poškození srdečního svalu, které je z klinického hlediska nejzávažnější.

Epidemiologické studie jednoznačně prokazují, že u  žen před menopauzou začíná ischemická choroba srdeční asi o 10 let později než u mužů, výskyt infarktu myokardu je opožděn dokonce o 20 let. Po menopauze však výskyt tohoto onemocnění stoupá u žen více než 10×, zatímco u  mužů stejného věku jen 4,5×. Příčinou jsou zřejmě pohlavní rozdíly v rozvoji aterosklerotických změn v průběhu vývoje, na které poukázal již Fejfar v r. 1975; činí přibližně oněch zmíněných 10 let; tuto skutečnost potvrzují i nižší hladiny LDL a vyšší hodnoty HDL u žen do menopauzy.

Experimentální studie ve své velké většině klinická pozorování potvrzují. Sami jsme zjistili již před více než dvaceti lety, že izolovaná pravá srdeční komora samic laboratorních potkanů je významně odolnější k akutnímu nedostatku kyslíku než pravá komora samčí. Intenzivní výzkum této otázky však začal teprve v  posledních několika letech. Vyšší odolnost samičího srdečního svalu k  ischemicko-reperfuznímu (I/R) poškození byla prokázána u psů, potkanů, a myší. Vývoj odolnosti srdečního svalu k hypoxii má charakteristický ontogenetický vývoj: po porodu se odolnost srdcí samců a samic laboratorního potkana neliší. Od začátku pohlavní zralosti se odolnost samčího srdce snižuje, zatímco u samic se nemění; v dospělosti tak vzniká významný pohlavní rozdíl. Nedostatek estrogenů zvyšuje u  potkanů citlivost k  I/R poškození, zvýšená hladina ji naopak snižuje. Je zajímavé, že odolnost dospělého srdečního svalu k ischemii mohou významně ovlivnit zásahy v časných fázích ontogenetického vývoje. Z naší studie vyplývá, že perinatální hypoxie zvyšuje odolnost dospělých samic k ischemii; naopak dospělí samci byli ischemií podstatně více poškozeni než samci, chovaní v  normoxických podmínkách (Ošťádal et al. 2009).

JAKÝ JE ROZDÍL MEZI MUŽSKÝM A ŽENSKÝM SRDCEM?

4kapitola

39Kardiologie

Možné příčiny pohlavních rozdílů

Nevyřešena je dosud otázka, co je příčinou těchto rozdílů. I když úloha pohlavních hormonů zdaleka není tak jednoznačná, jak se předpokládalo, nelze říci, že by neměly na kardiovaskulární systém žádný vliv. Jejich hladina se mění v průběhu ovariálního cyklu, v těhotenství, při hormonální antikoncepci; ovlivňují mj. funkci cév, zánětlivou odpověď, citlivost myocytů k inzulinu či rozvoj hypertroe srdečního svalu. Funkční estrogenové receptory (α a β) byly prokázány v samčích i samičích srdečních buňkách; jejich anita k vazbě na 17β-estradiol je přitom u obou pohlaví stejná. Bohužel, dosud není jednotný názor na to, který z obou receptorů je odpovědný za vyšší odolnost samičího srdce k ischemickému poškození. Vazba estrogenů na receptory vede k ovlivnění genové exprese řady funkčních a strukturálních bílkovin ( tzv. „genomic eect“). Kromě toho mají však estrogeny i přímý vliv na aktivitu signálních kaskád, který se objevuje rychle a nezávisle na syntéze proteinů („non-genomic eect“). Ovariektomie významně zvyšuje rozsah ischemického postižení u samic, suplementace samců estrogenem rozsah poškození naopak snižuje (Murphy 2011). Jedním z možných mechanismů, které by se mohly uplatnit ve zvýšené odolnosti samičího srdce, je molekula oxidu dusnatého. Bylo totiž prokázáno, že v samičím myokardu je významně vyšší exprese endoteliální NO syntázy (eNOS); blokátor tohoto enzymu (L-NAME) pohlavní rozdíly v ischemicko-reperfuzním poškození zrušil. Vyšší hladina eNOS v  samičím srdci snižuje aktivitu vápníkových kanálů typu L, a tak zabraňuje přetížení buňky vápníkem, jedné z hlavních příčin I/R poškození. Tento mechanismus však zřejmě nebude jedinou cestou, která se v protekci samičího myokardu uplatňuje. Svou roli zde, zdá se, hrají např. sarkolemální a mitochondriální na ATP závislé draslíkové kanály, vyšší aktivita serin/threonin protein kinázy (Akt) a  protein kinázy C

ε

či inhibice prozánětlivého tumor necrosis factor α

(TNF-α) v ischemickém myokardu; dochází ke zlepšení reparace kontraktilní funkce a  k  redukci apoptózy a  nekrózy. Při všech těchto úvahách musíme mít na paměti významné pohlavní rozdíly v buněčném metabolismu vápníku, jak jsme o nich hovořili výše.

Převážná většina experimentálních prací si však z pohlavních hormonů vybrala pouze jeden – estrogen. Je přitom jasné, že kardiovaskulární systém ovlivňuje nejméně jeden další silný hráč, androgenní hormony. Jak estrogenní, tak androgenní hormony jsou přítomny u obou pohlaví, i když v různých koncentracích a poměrech. Testosteron aktivuje androgenové receptory, které jsou exprimovány v  myocytech; zvyšuje hladinu homocysteinu a  endotelinu-1  a  stimulací tyroxin hydroxylázy zvyšuje syntézu katecholaminů. Testosteron tedy zásadním způsobem ovlivňuje kardiovaskulární systém; jeho nižší hladina má kardioprotektivní efekt. Úloha mitochondrií

Jak vidno, množství různých hypotéz, pokoušejících se vysvětlit příčiny pohlavních rozdílů v odolnosti srdečního svalu k nedostatku kyslíku, přibývá. V posledních letech se však objevila nová nadějná hypotéza, naznačující, že na pohlavních rozdílech v odolnosti srdečního svalu k nedostatku kyslíku se mohou výrazným způsobem podílet mitochondrie.

ANTIAGREGAČNÍ A ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA V KARDIOCHIRURGII

kapitola5

Kardiologie42 Antiagregační a antikoagulační léčba v kardiochirurgii Tomáš Gazdič, Jan Pirk

Taktika a strategie vedení medikace ovlivňující krevní srážlivost v perioperačním období představují závažný problém přesahující období samotné operace. Vzhledem k řadě přidružených okolností není možné vytvoření jednoduchého schématu, které by charakterizovalo obecně platný a pro všechny pacienty bezpečný přístup. Vhodný postup pro jednotlivého pacienta je proto nutno promyslet optimálně ještě v předoperačním období. Při zvažovaní vhodné léčby je nutné vzít v  úvahu aktuální stav pacienta, přidružené komorbidity, časové souvislosti a pokusit se odhadnout, zda převyšuje riziko krvácení, či trombotické komplikace. V těsném perioperačním období je nutné rozhodnutí revidovat každý den s přihlédnutím na vývoj klinického stavu.

V souvislosti s kardiochirurgickými výkony je antitrombotická léčba zvažována v případě revaskularizačních výkonů, výkonů na chlopních a ve specických situacích, kam lze zařadit brilaci síní, těhotenství a mechanické srdeční podpory. Mechanické srdeční podpory představují specickou kapitolu léčby srdečního selhání, proto management antikoagulační léčby zde komentovat nebudeme. Ischemická choroba srdeční (ICHS)

ICHS může být v čase kardiochirurgické operace vyjádřena různě významným aterosklerotickým postižením koronárních tepen s nasedající trombózou nebo bez ní. Podle přítomnosti nasedající trombózy pak rozlišujeme stabilní formu ICHS (stabilní angina pectoris) a akutní koronární syndromy (AKS).

V  případě stabilní ICHS je indikována trvalá antiagregační léčba nízkou dávkou kyseliny acetylsalicylové (ASA). V případě intolerance ASA je jako alternativa indikován clopidogrel. U pacientů, kteří potřebují podstoupit neemergentní kardiochirurgickou léčbu, je doporučeno pokračovat v léčbě ASA v nízké denní dávce během celého perioperačního období, proto ASA před operací nevysazujeme. Na rozdíl od akutních koronárních syndromů nebyl u  pacientů se stabilní ICHS prokázaný přínos duální antiagregační terapie ve smyslu zlepšeného přežití ani redukce trombogenních komplikací.

ANTIAGREGAČNÍ A ANTIKOAGULAČNÍ LÉČBA V KARDIOCHIRURGII

5kapitola

43Kardiologie

V případě AKS je situace odlišná. Pacienti jsou referováni do kardiocenter v akutním až emergentním režimu v závislosti na přítomnosti elevací ST úseku, resp. hemodynamické stability s úvahou o provedení selektivního koronarograckého vyšetření a intervenčního ošetření (perkutánní koronární intervence, PCI) infarktové tepny, tzv. culprit léze. Současné guidelines doporučují duální antiagregační léčbu u všech pacientů s akutním koronárním syndromem nezávisle na strategii revaskularizace.

Za účelem dosažení optimálního výsledku intervence je již v  přednemocniční fázi doporučeno podání nasycovací dávky ASA v kombinaci s dalším lékem s protidestičkovou aktivitou – P2Y12 inhibitorem. Ve studiích TRITON-TIMI 38 a PLATO byly hodnoceny prasugrel a ticagrelor proti clopidogrelu v kombinaci s ASA. Novější P2Y12 in- hibitory (prasugrel a  ticagrelor) byly účinnější v  prevenci fatálních komplikací. Ticagrelor je podáván v nasycovací dávce 180 mg (dále 90 mg 2× denně); prasugrel 60 mg (dále 10 mg 1× denně). Clopidogrel (600 mg nasycovací dávka, dále 75 mg 1× denně) by měl být rezervován pro pacienty, kteří nemohou dostat ticagrelor nebo prasugrel, anebo kteří vyžadují orální antikoagulaci.

Pokud koronarogracké vyšetření prokáže komplexní či vícečetné postižení koronárních tepen (multivessel disease), je nutné vybrat nejvhodnější revaskularizační strategii. Na základě klinického stavu, komorbidit a pokročilosti choroby přichází v úvahu nejenom PCI ošetření culprit léze, ale také multivessel PCI nebo chirurgická revaskularizace. Na rozhodování se podílí tzv. heart team v optimálním složení: intervenční kardiolog, kardiochirurg, kardioanesteziolog, případně další specialisté podílející se na léčbě konkrétního pacienta.

Duální antiagregační terapie významně redukuje riziko trombotických komplikací, ale zvyšuje riziko excesivního spontánního i chirurgického krvácení, transfuzí a reoperací pro krvácení. Proto se doporučuje vždy, pokud je to možné, před chirurgickou revaskularizací přerušit podávání P2Y12  inhibitorů. Prasugrel vysazujeme 7  dní před operací, clopidogrel 5 dní a ticagrelor 3 dny před operací. V závislosti na pooperačním průběhu opětovně nasazujeme P2Y12 inhibitory 1. až 4. pooperační den a duální antiagregační léčbu ponecháváme obvykle na 12 měsíců od vzniku AKS. U pacientů s vysokým rizikem krvácení redukujeme podávání duální antiagregační léčby na 6  měsíců, u pacientů s vysokým rizikem reinfarktu lze duální antiagregační léčbu prodloužit až na 30 měsíců. Výkony na chlopních

Strategie antitrombotické léčby v  souvislosti s  výkony na chlopních se řídí předně charakterem výkonu. V  případě záchovných operací – plastik – se postižená chlopeň nenahrazuje, ale provádí se cílený zásah do struktury chlopně, který vede