načítání...
menu
nákupní košík
Košík

je prázdný
a
b

Kniha: Moderní molekuly v onkologii – Samuel Vokurka; Jan Hugo

Moderní molekuly v onkologii
-15%
sleva

Kniha: Moderní molekuly v onkologii
Autor: Samuel Vokurka; Jan Hugo

- Fundovaný, přehledný, kompletní a přitom koncizní průvodce „novými léky“, které se do klinické praxe v onkologii dostaly a dostávají v posledních letech. Větší část těchto ... (celý popis)
Titul doručujeme za 3 pracovní dny
Vaše cena s DPH:  695 Kč 591
+
-
rozbalKdy zboží dostanu
19,7
bo za nákup
rozbalVýhodné poštovné: 49Kč
rozbalOsobní odběr zdarma

hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%   celkové hodnocení
0 hodnocení + 0 recenzí

Specifikace
Nakladatelství: » Maxdorf
Médium / forma: Tištěná kniha
Rok vydání: 2019
Počet stran: 293
Rozměr: 238,0x162,0x23,0 mm
Úprava: barevné ilustrace
Spolupracovali: ilustrace: Jan Hugo
Skupina třídění: Patologie. Klinická medicína
Hmotnost: 0,844kg
Jazyk: česky
Vazba: Pevná bez přebalu lesklá
ISBN: 978-80-7345-608-5
EAN: 9788073456085
Ukázka: » zobrazit ukázku
Popis

Fundovaný, přehledný, kompletní a přitom koncizní průvodce „novými léky“, které se do klinické praxe v onkologii dostaly a dostávají v posledních letech. Větší část těchto látek je běžně řazena pod pojem biologická, resp. cílená léčba, kniha je však komplexnější a obsahuje také nová chemoterapeutika, resp. nová radiofarmaka.
Z nepřeberného množství údajů, které každou látku při vstupu na trh provázejí, vybral autor s ohledem na svou klinickou zkušenost určité minimum, které je pro onkologa prakticky významné. Text je doplněn schématy umožňujícími snadné pochopení mechanismu účinku.
 

Kniha nabízí rychlou orientaci v nových látkách užívaných v onkologické léčbě.
 

Předmětná hesla
Kniha je zařazena v kategoriích
Samuel Vokurka; Jan Hugo - další tituly autora:
Postižení dutiny ústní onkologických pacientů Postižení dutiny ústní onkologických pacientů
Velký lékařský slovník, 10. aktualizované vydání Velký lékařský slovník, 10. aktualizované vydání
Praktický slovník medicíny Praktický slovník medicíny
Praktický slovník medicíny, 11. vydání - brožovaná Praktický slovník medicíny, 11. vydání
Slovník lékařských zkratek Slovník lékařských zkratek
Onkologie v kostce Onkologie v kostce
Slovník lékařských zkratek Slovník lékařských zkratek
 
Recenze a komentáře k titulu
Zatím žádné recenze.


Ukázka / obsah
Přepis ukázky

Moderní Molekuly v onkologii


Moderní Molekuly

v onkologii

maxdorf jessenius

Ilustrace: MUDr. Jan Hugo

Kniha byla vydána za laskavé podpory společností:

Prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.


Moderní Molekuly

v onkologii

maxdorf jessenius

Ilustrace: MUDr. Jan Hugo

Kniha byla vydána za laskavé podpory společností:

Prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.


Mladým onkologům,

nám všem.

Hlavní autoR

„„ Prof.  MuDr. Samuel vokurka, Ph.D., Onkologická a radioterapeutická klinika, Univerzita Karlova,

Lékařská fakulta v Plzni a Fakultní nemocnice Plzeň

IluStRace

„„ MuDr. Jan Hugo, Nakladatelství Maxdorf, Praha

oDboRná gaRance, Konzultace a Recenze

„„ Prof. MuDr. Jindřich Fínek, Ph.D., MHa, Onkologická a radioterapeutická klinika, Univerzita Karlova,

Lékařská fakulta v Plzni a Fakultní nemocnice Plzeň

DůležIté uPozoRnění Autor i nakladatel vynaložili velkou péči a úsilí, aby všechny informace v knize obsažené týkající se dávkování léků a forem jejich aplikace odpovídaly stavu vědy v okamžiku vydání. Nakladatel však za údaje o použití léků, zejména o jejich indikacích, kontraindikacích, dávkování a aplikačních formách, nenese žádnou odpovědnost, a vylučuje proto jakékoli přímé či nepřímé nároky na úhradu eventuálních škod, které by v souvislosti s aplikací uvedených léků vznikly. Každý uživatel je povinen důsledně se řídit informacemi výrobců léčiv, zejména informací přiloženou ke  každému balení léku, který chce aplikovat. Ochranné obchodní známky (chráněné názvy) léků ani dalších výrobků nejsou v knize zvlášť zdůrazňovány. Z absence označení ochranné známky proto nelze vyvozovat, že v konkrétním případě jde o název nechráněný. Toto dílo, včetně všech svých částí, je zákonem chráněno. Každé jeho užití mimo úzké hranice zákona je nepřípustné a je trestné. To se týká zejména reprodukování či rozšiřování jakýmkoli způsobem (včetně mechanického, fotografic‑ kého či elektronického), ale také ukládání v elektronické formě pro účely rešeršní i jiné. K jakémukoli využití díla je proto nutný písemný souhlas nakladatele, který také stanoví přesné podmínky využití díla. Písemný souhlas je nutný i pro případy, ve kterých může být udělen bezplatně. Samuel vokurka, Jan Hugo: MoDeRní MoleKuly v onKologII © Samuel Vokurka, 2019 © Maxdorf, 2019 Illustrations © Jan Hugo, 2015–2019 Cover layout © Maxdorf, 2019 Cover photo © iStockphoto.com / monsitj Vydal Maxdorf s. r. o., nakladatelství odborné literatury, Na Šejdru 247/6a, 142 00 Praha 4 e‑mail: info@maxdorf.cz, internet: www.maxdorf.cz Jessenius® je chráněná značka [No. 267113] označující publikace určené odborné zdravotnické veřejnosti Odpovědný redaktor: Ing. veronika Pátková Jazyková redakce: Mgr. Irena Kratochvílová, Mgr. zuzana Samohylová Ilustrace a texty v ilustracích: MuDr. Jan Hugo Chemické vzorce: Mgr. tereza Janková Obálka: MuDr. Jan Hugo Sazba: Mgr. tereza Janková, blanka Filounková Tisk: Books Print s.r.o. Printed in the Czech Republic iSBn 978-80-7345-608-5

Mladým onkologům,

nám všem.

oBSah

Editorial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Vybrané upřesnění pojmů. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

Poznámky k hodnocení hepatální a renální dysfunkce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

Poznámka k ilustracím molekulárních mechanismů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1 Abemaciclib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2 Abirateron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 23

3 Afatinib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27

4 Aflibercept . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

5 Alectinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35

6 Alemtuzumab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

7 Atezolizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

8 Avelumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

9 Axitinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

10 Bevacizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

11 Blinatumomab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 55

12 Bortezomib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

13 Brentuximab vedotin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

14 Cabozantinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

15 Carfilzomib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71

16 Cetuximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

17 Cobimetinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

18 Crizotinib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83

19 Dabrafenib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

20 Daratumumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

CZ-0645

TERAPEUTICKÉ INDIKACE:

Přípravek IMFINZI v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným nemalobuněčným karcinomem plic

(NSCLC) exprimujícím PD-L1 na ≥ 1 % nádorových buněk a u kterých nedošlo k progresi onemocnění po chemo-radiační léčbě na bázi platiny.

CRT: chemoradiační terapie; NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic; OS: celkové přežití; PFS: přežití bez progrese

1. Antonia SJ, Villegas A, Daniel D, et al.; PACIFIC Investigators. Overall Survival with Durvalumab after Chemoradiotherapy in Stage III NSCLC.

N Engl J Med. 2018 Dec 13;379(24):2342-2350. doi: 10.1056/NEJMoa1809697. Epub 2018 Sep 25. 2. Stewart R, Morrow M, Hammond SA, et

al. Identifi cation and characterization of MEDI4736, an antagonistic anti-PD-L1 monoclonal antibody. Cancer Immunol Res. 2015;3(9):1052-1062.

ZKRÁCENÁ INFORMACE O PŘÍPRAVKU IMFINZI

®

50 mg/ml koncentrát pro infuzní roztok

Tento léčivý přípravek podléhá dalšímu sledování. Kvalitativní a  kvantitativní složení: Jeden ml koncentrátu pro infuzní roztok obsahuje durvalumabum 50 mg. Jedna injekční lahvička s  2,4 ml koncentrátu obsahuje durvalumabum 120 mg. Jedna injekční lahvička s  10 ml koncentrátu obsahuje durvalumabum 500 mg. Terapeutické indikace: Přípravek IMFINZI v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným nemalobuněčným karcinomem plic (NSCLC) exprimujícím PD L1 na ≥ 1 % nádorových buněk a u kterých nedošlo k progresi onemocnění při chemo radiační léčbě na bázi platiny. Dávkování a způsob podání: Doporučená dávka přípravku IMFINZI je 10 mg/kg podaná jako intravenózní infuze po dobu 60 minut jednou za 2 týdny až do progrese onemocnění nebo nepřijatelné toxicity nebo maximálně 12 měsíců. Doporučuje se pokračovat v léčbě klinicky stabilizovaných pacientů s počátečními projevy progrese onemocnění až do potvrzení progrese onemocnění. Zvýšení nebo snížení dávky se nedoporučuje. Na základě individuální bezpečnosti a snášenlivosti pacienta může být žádoucí pozdržení další dávky nebo přerušení podávání přípravku. Kontraindikace: Hypersenzitivita na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku. Zvláštní upozornění: Imunitně podmíněná pneumonitida U pacientů používajících přípravek IMFINZI se vyskytla imunitně podmíněná pneumonitida nebo intersticiální plicní onemocnění vyžadující použití systémových kortikosteroidů a bez jasné alternativní příčiny. Radiační pneumonitida je často pozorována u pacientů podstupujících radioterapii plic a klinický obraz pneumonitidy a radiační pneumonitidy je velmi podobný. Pacienti mají být sledováni pro známky a příznaky pneumonitidy nebo radiační pneumonitidy. Imunitně podmíněná hepatitida U  pacientů používajících přípravek IMFINZI se vyskytla imunitně podmíněná hepatitida vyžadující systémové podání kortikosteroidů a  bez jasné alternativní příčiny. Před používáním přípravku IMFINZI a pravidelně během léčby mají být pacienti sledováni na abnormální výsledky jaterních testů a podle potřeby v závislosti na klinickém stavu. Imunitně podmíněná kolitida U pacientů používajících přípravek IMFINZI se vyskytla imunitně podmíněná kolitida vyžadující systémové podání kortikosteroidů a  bez jasné alternativní příčiny. Pacienti mají být sledováni na  známky a  příznaky kolitidy nebo průjmu. Imunitně podmíněné endokrinopatie – hypotyreóza a  hypertyreóza U  pacientů, kteří používali přípravek IMFINZI, se objevila imunitně podmíněná hypotyreóza a  hypertyreóza (včetně zánětu štítné žlázy). Hypotyreóza může být pokračováním hypertyreózy. Pacienti mají být sledováni na abnormální výsledky testů funkce štítné žlázy před léčbou a pravidelně během léčby a podle potřeby na základě klinického stavu. Nedostatečnost nadledvin U pacientů používajících přípravek IMFINZI se vyskytla imunitně podmíněná nedostatečnost nadledvin. Pacienti mají být sledováni na klinické příznaky a projevy nedostatečnosti nadledvin. Diabetes mellitus 1. typu U pacientů používajících přípravek IMFINZI se vyskytl imunitně podmíněný diabetes mellitus 1. typu. Pacienti mají být sledováni na klinické příznaky a projevy diabetu 1. typu. Hypofyzitida/hypopituitarismus U  pacientů léčených přípravkem IMFINZI se vyskytla imunitně podmíněná hypofyzitida nebo hypopituitarismus. Pacienti mají být sledováni na  klinické známky a  příznaky hypofyzitidy nebo hypopituitarismu. Imunitně podmíněná nefritida U  pacientů léčených přípravkem IMFINZI se vyskytla imunitně podmíněná nefritida vyžadující použití systémových kortikosteroidů a bez jasné alternativní příčiny. Pacienti mají být sledováni na abnormální výsledky testů funkce ledvin před léčbou a pravidelně během léčby přípravkem IMFINZI. Imunitně podmíněná vyrážka U pacientů léčených přípravkem IMFINZI se vyskytla imunitně podmíněná vyrážka nebo dermatitida vyžadující léčbu systémovými kortikosteroidy a bez jasné alternativní příčiny. Pacienti mají být sledováni na klinické známky a příznaky vyrážky nebo dermatitidy. Jiné imunitně podmíněné nežádoucí účinky Vzhledem k mechanismu účinku přípravku IMFINZI se mohou vyskytnout další možné imunitně podmíněné nežádoucí účinky. Následující imunitně podmíněné nežádoucí účinky byly hlášeny u méně než 1 % pacientů léčených v klinických studiích přípravkem IMFINZI v monoterapii (n = 1889): myokarditida, myozitida, polymyozitida a pankreatitida. Pacienti mají být monitorováni na známky a příznaky. Reakce související s podáním infuze Pacienti mají být sledováni na známky a příznaky reakcí souvisejících s podáním infuze. U pacientů léčených přípravkem IMFINZI byly hlášeny závažné nežádoucí účinky související s  podáním infuze. Interakce: Použití systémových kortikosteroidů nebo imunosupresiv před zahájením léčby durvalumabem, kromě fyziologické dávky systémových kortikosteroidů (≤ 10 mg/den prednisonu nebo ekvivalentní), se nedoporučuje vzhledem k jejich možnému ovlivnění farmakodynamické aktivity a  účinnosti durvalumabu. Použití systémových kortikosteroidů nebo jiných imunosupresiv je však možné po  zahájení léčby durvalumabem k léčbě imunitně podmíněných nežádoucích účinků. Těhotenství a kojení: Ženy ve fertilním věku mají během léčby durvalumabem a nejméně 3  měsíce po  podání poslední dávky používat účinnou antikoncepci. Ženám se doporučuje přerušit kojení v  průběhu léčby durvalumabem a  nejméně 3 měsíce po podání poslední dávky. Nežádoucí účinky: Podávání přípravku IMFINZI je nejčastěji spojeno s imunitně podmíněnými nežádoucími účinky. Většina z nich, včetně závažných nežádoucích účinků, odezněla po zahájení vhodné léčebné intervence nebo po vysazení přípravku IMFINZI. Bezpečnost přípravku IMFINZI (10 mg/kg) byla hodnocena ve studii PACIFIC (n = 475) u pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným NSCLC, kteří dokončili léčbu nejméně 2 cykly souběžné chemo radiační léčby v období 1 až 42 dnů před zahájením studie. Nejčastěji hlášeným nežádoucím účinkem v této skupině pacientů byl kašel (40,2 % vs. 30,3 % v placebové skupině), infekce horních cest dýchacích (26,1 % vs. 11,5 % v placebové skupině) a vyrážka (21,7 % vs. 12,0 % v placebové skupině). Nejčastějším nežádoucím účinkem stupně 3 a 4 byla pneumonie (6,5 % vs. 5,6 % v placebové skupině). Celkový výskyt nežádoucích účinků stupně 3 nebo 4 byl 12,8 % ve skupině IMFINZI vs. 9,8 % v placebové skupině. Zvláštní opatření pro uchovávání: Uchovávejte v chladničce (2 °C – 8 °C). Chraňte před mrazem. Uchovávejte v původním obalu, aby byl přípravek chráněn před světlem. Doba použitelnosti: Neotevřená injekční lahvička: 3 roky. Balení přípravku: 2,4 ml, resp. 10 ml koncentrátu v injekční lahvičce. Balení po  1 lahvičce. Držitel rozhodnutí o  registraci: AstraZeneca AB, SE-151 85 Södertälje, Švédsko. Registrační čísla: EU/1/18/1322/001-002. Datum revize textu SPC: 21. 9. 2018. Referenční číslo dokumentu: 21092018API. Výdej léčivého přípravku vázán na lékařský předpis. Přípravek není hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Předtím, než přípravek předepíšete, přečtěte si pozorně úplnou informaci o přípravku, kterou naleznete na adrese: AstraZeneca Czech Republic s. r. o., U Trezorky 921/2, 15800 Praha 5, tel.: +420 222 807 111, na www.astrazeneca.cz nebo na webových stránkách Evropské agentury pro léčivé přípravky http://www.ema.europa.eu/. Registrovaná ochranná známka IMFINZI je majetkem AstraZeneca plc. © AstraZeneca 2018

Přípravek IMFINZI v monoterapii je indikován k léčbě dospělých pacientů s lokálně pokročilým, neoperovatelným nemalobuněčným karcinomem plic

(NSCLC) exprimujícím PD-L1 na ≥ 1 % nádorových buněk a u kterých nedošlo k progresi onemocnění po chemo-radiační léčbě na bázi platiny.

CRT: chemoradiační terapie; NSCLC: nemalobuněčný karcinom plic; OS: celkové přežití; PFS: přežití bez progrese


Moderní Molekuly v onkologii

8

21 Dasatinib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 95

22 Denosumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 99

23 Doxorubicin – lipozom-enkapsulovaný-nepegylovaný . . . . . . . . . . . . . . . 103

24 Doxorubicin – lipozom-enkapsulovaný-pegylovaný. . . . . . . . . . . . . . . . . 106

25 Durvalumab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

26 Enzalutamid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 112

27 Erlotinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 116

28 Everolimus. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

29 Gefitinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

30 Ibrutinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

31 Idelalisib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

32 Imatinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

33 Inotuzumab ozogamicin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

34 Ipilimumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142

35 Lanreotid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

36 Lapatinib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149

37 Lenalidomid. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152

38 Lenvatinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156

39 Mifamurtid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160

40 Nab-Paclitaxel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162

41 Nilotinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 165

42 Nintedanib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169

43 Nivolumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 173

44 Obinutuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 177

45 Octreotid depot . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180

46 Olaparib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 184

47 Olaratumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 188

48 Osimertinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

49 Palbociclib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194


9

obSaH

50 Panitumumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198

51 Panobinostat . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202

52 Pazopanib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

53 Pembrolizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209

54 Pertuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 213

55 Pomalidomid . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217

56 Radium-223 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 220

57 Ramucirumab. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

58 Regorafenib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 228

59 Ribociclib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 232

60 Rituximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

61 Sorafenib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 240

62 Sunitinib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 244

63 Temsirolimus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

64 Trametinib. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 251

65 Trastuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254

66 Trastuzumab emtansin. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 258

67 Trifluridin/Tipiracil. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

68 Vemurafenib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 264

69 Venetoclax. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

70 Vismodegib . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

Literatura k ilustracím . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 277

Přehled použitých zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

Medailonky autorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 286

Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288


11

editorial

a definice moderní molekuly v onkologii

Označit molekulu onkologického léčiva jako moderní znamená vnímat ji obecně

jako novinku v aktuálním období. Můžeme ale také hodnocení pojmout ze širšího

úhlu pohledu, ve vícero souvislostech, a pak lze podle mého názoru označit jako

moderní i takovou molekulu, která je s ohledem na svůj specifický charakter

a mechanismus účinku nadále, i když již řadu let, nositelkou významného, po

měrně specifického a omezeně nahraditelného klinického efektu. Při rychlém

tempu vývoje a nástupu nových léčiv je však zřejmé, že platnost výše uvedených

definic bude mít v jednotlivých případech jasná časová omezení, a některé nyní

moderní molekuly budou dříve či později odsunuty ze svých zářných pozic, např.

z důvodu překonané účinnosti anebo bezpečnosti, jakkoliv mnohé se budou moci

při případné zpětné rekapitulaci pyšnit tím, že byly alespoň moderní ve své době.

Tato monografie by měla být vnímána jako základní pomůcka a jakási první

pomoc ve smyslu poskytnutí rychlého přehledu podstatných údajů na malém

prostoru. Přál bych si, aby texty doprovázené ilustracemi MUDr. Jana Huga,

poskytly klinikovi snazší orientaci v charakteristikách vybrané molekuly, me

chanismu jejího působení, možných přínosech i rizicích, včetně uvedení dáv

kování a realizace aplikace s důležitými upozorněními. Použité údaje vycházejí

z dat studií, SPC produktů i doporučení odborných společností, ale není cílem

a ani nelze je tímto jakkoliv zastupovat. Je tak ovšem nutné počítat i s neustálým

vývojem a případnou změnou v některých indikacích a aplikacích jednotlivých

molekul, tedy i s relativní pomíjivostí části uvedených údajů v běhu času. Přes

všechna tato omezení jsem si však jist, že mnohým bude kniha velkým přínosem

pro denní praxi a pro přiblížení jinak ne vždy snadno uchopitelných vazeb a pů

sobení moderních onkologických molekul na buněčné úrovni.

V Plzni, duben 2019

Prof. MUDr. Samuel Vokurka, Ph.D.


13

vyBrané upřeSnění pojMů

Biologická léčba a léčiva, bioterapie: léčba využívající léčiva charakteru vel

kých proteinových molekul (makromolekul). Některé molekuly, resp. makromo

lekuly, mohou být součástí tzv. cílené léčby (viz níže), jiná mají spíše obecnější

účinek jako např. interferony. Léčiva této skupiny mohou být ale také součástí

imunoterapie (viz níže).

Cílená léčba (terčová, targeted therapy): léčba využívající léčiva, které na zá

kladě znalostí patofyziologie jednotlivých nádorových onemocnění působí cíleně

do konkrétní struktury anebo mechanismu ovlivňujícího nádorové onemocnění

(např. buněčný receptor, nitrobuněčný enzym, novotvorba cév, modulace proti

nádorové imunity, aj.). Cílená léčba a léčiva tedy cílí svůj protinádorový účinek

přímo na nádorovou buňku nebo na nádorové mikroprostředí, stroma, či mecha

nismy imunitního systému, které se na nádorové patogenezi podílejí. Do skupiny

cílené léčby lze z pohledu charakteru molekuly řadit jak např. velké molekuly

(makromolekuly biologické léčby – viz výše) tak malé molekuly charakteru např.

inhibitorů protein-kináz, či inhibitorů proteazomu, ale své místo zde mají i zá

stupci hormonální terapie a další.

Imunoterapie: léčba zahrnující léčiva nebo procesy, které jsou součástí nebo

ovlivňují protinádorovou imunitu – např. necílené imunomodulační interleukiny

a interferony, nespecifické vakcíny, ale také cílené inhibitory kontrolních (tzv.

checkpoint) bodů imunitní tolerance, cílené monoklonální protilátky s vazbou

na antigen (receptor) nádorových buněk nebo s antiangiogenním či osteomo

dulačním efektem, ale patří sem také léčba s využitím alogenní transplantace

krvetvorných buněk.


16

Poznámka k ilustracím molekulárních mechanismů Molekuly uvedené v této knize jsou ve své většině výsledkem výzkumu vycházejícího z detailního poznání a pochopení nitrobuněčných signalizačních procesů. Molekulární a buněčná biologie prodělala v průběhu jedné generace tak rychlý vývoj, že bylo prakticky nemožné absorbovat do výuky lékařů (pre- i postgraduální) víc než základní principy. Vzniká tak rozpor, který mnozí z nás pociťují – spolu s novými molekulami k nám promlouvá nový, lékařům těžko srozumitelný jazyk, jehož slova sice známe, ale význam nám často uniká. Redukujeme tak často naši představu o léku na verbální „farmakoterapeutické minimum“: účinná látka–firemní názvy–indikace.

Hlavním cílem ilustrací molekulárních mechanismů v této knize je usnadnit zapamatování pomocí vizualizace. Rádi bychom ono minimum doplnili alespoň jedním vizuálním prvkem. K tomu by mělo sloužit didaktické zjednodušení, místo kompletního uvádění signálních drah se všemi rozvětveními se obvykle zaměřujeme na určitý detail, který má šanci čtenáři „uvíznout v paměti“. U většiny proteinů je dnes známa nejen velikost a lokalizace, ale obvykle i pravděpodobný tvar. Věříme, že k zapamatování přispěje rovněž respektování strukturních charakteristik klíčových molekul, i když schematické a ne vždy důsledné. V řadě případů se však – z prostorových důvodů či pro přehlednost – nevyhneme prostým rámečkům.

Technické poznámky na závěr: a) styl ilustrací i řada grafických celků vychází z edice Moderní farmakoterapie vydávané v nakladatelství Maxdorf od roku 2015; b) zkratky použité v ilustracích jsou spolu se zkratkami ze základního textu uvedeny vždy na konci příslušné kapitoly.

MUDr. Jan Hugo


aBecední přehled

jednotlivých Molekul



19

1 aBeMacicliB

„MINIMUM PRO PRAxI

» typ látky: malá molekula

» Podání: perorální

» Hlavní indikace: karcinom prsu

» obchodní název: Verzenios

Definice • Malá molekula cílené léčby – inhibitor cyklin-dependentní kinázy 4 a 6

(CDK4/6). Mechanismus účinku • Cyklindependentní kinázy 4 a 6 jsou součástí signalizačních drah stimulu

jících buněčné dělení. Jsou aktivovány vazbou cyklinu D a buněčný cyklus

z fáze G1 do S aktivují prostřednictvím fosforylace tumor-supresorového pro

teinu Rb (retinoblastoma protein). • Inhibitor CDK4/6 blokuje fosforylaci Rb proteinu, což vede k významnému

snížení proliferace buněk (zabránění přechodu z fáze G1 do fáze S buněčného

cyklu). • V kombinaci s antiestrogeny dochází k výraznějšímu antiproliferačnímu

efektu. Indikační oblasti • Karcinom prsu – lokálně pokročilý, metastazující, postmenopauzální stav,

HR+/HER2– Kontraindikace • Hypersenzitivita na léčivo. Metabolismus • Metabolismus dominantně v játrech, vliv cytochromu CYP3A; eliminace pře

vážně do stolice, menší podíl renálně.

MoDeRní MoleKuly v onKologII

20

e2F zůstává vázán na Rb

E1

E2

mRNA

ERE

e2f

rbrb

P P

P P

g1

S

g2

M

BuněČný cykluS

e2f

BuněČné

dělení

Aktivace buněčného cyklu vyžaduje uvolnění

transkripčního faktoru E2F z vazby na protein

Rb (retinoblastoma), který musí být fosfory

lován cyklin-dependentními kinázami CDK4,

resp. CDK6. Jejich aktivace pak vyžaduje vazbu

cyklinu D, který je exprimován v rámci aktivace

řady různých signalizačních drah (typicky Ras/

RAF/MEK/ERK, PI3K/mTOR, integriny/FAK),

včetně signalizace estrogenního receptoru. Abe

maciclib je specifický inhibitor kináz CDK4/6

(více CDK4): ty zůstávají

neaktivní i po vazbě cyk

linu D, transkripční fak

tor E2F je sek vestrován

ve vazbě na Rb a buněčný

cyklus zůstává zastaven

na  roz hraní fází G1/S.

Aktivace E2F umožní

transkripci řady genů,

včetně cyklinu E, cyklinu A, DNA

polymeráz, thymidinkinázy aj. Cyklin E

se váže na CDK2 a tento komplex výsledně zajistí

zahájení fáze S. Cyklin A v této fázi vystřídá cyklin E ve vazbě na CDK2 a komplex cyklin A-CDK2 řídí replikaci DNA (DNA

polymerázy); stejný komplex pak také fosforyluje protein CDC6, který brání opakované replikaci DNA.

P

cyklin D

cDK 4/6 cDK 4/6

cyklin D

cDK 4/6

cyklin D

cDK 2cDK 2cDK 2

cyklin e a

fos

jun

myc

RAF  MEK  ERK

Integriny  FA K

PI3K  mTO R

Ras

abemaciclib

F

N

N

F

N

H

N

NN

N

N

Benzimidazolový heterocyklus

(připomínající adenin – podbar

ven žlutě) se po dílí na  vazbě

abe ma ciclibu v  aktivním

místě kinázy (kompetice

s molekulou ATP) • Nižší

výskyt neutropenie

u  abe maciclibu se

vysvětluje jeho vyšší

selektivitou vůči CDK4

než CDK6 (CDK6 je více

exprimována v buňkách

kostní dřeně).

abeMacIclIb

21

Interakce • Může zvýšit plasmatické koncentrace řady dalších léčiv, nemá se podávat

současně s alfuzosinem, amiodaronem, chinidinem, kvetiapinem, pimozidem,

ergotaminem, dihydroergotaminem, cisapridem, lovastatinem, simvastatinem,

sildenafilem, midazolamem či triazolamem; u řady dalších léčiv je třeba kli

nické sledování • Expozici léku mohou zvyšovat inhibitory CYP3A4: např. antimykotika ze

skupiny azolů, ATB (makrolidy), specifická antivirotika, verapamil, grape

fruitový džus. • Expozici léku mohou snižovat induktory CYP3A4: např. rifampicin, feny

toin, třezalka tečkovaná nebo karbamazepin. aplikace a dávka • Standardní dávka 150 mg 2× denně, p.o. tablety, ve stejný čas a stejné vaz

bě s jídlem nebo na lačno. U mírné a středně těžké poruchy funkce ledvin

a jater není redukce dávky nutná. (Kombinace s inhibitory aromatázy nebo

fulvestrant). • Pokud je vynechána dávka, nebo pokud pacientka dávku vyzvrací, pak po

dat až další plánovanou (nenahrazovat dávku). • Redukce, přerušení, ukončení – reagovat dle tíže nežádoucích účinků a pře

devším hematologické toxicity (neutropenie), hepatotoxicity a intenzity prů

jmů, redukce na 100 případně až 50 mg 2× denně. • Pozor – lékové interakce, silné inhibitory CYP3A4 redukce dávky až na

50 mg 1× denně, při těžké poruše jater redukce dávky až na 50 mg 1× denně. Hlavní rizika • Kromě únavnosti, případně kožní vyrážky, ale také různého stupně alopecie

se objevují také tato významná rizika:

~ Krvetvorba – rozvoj neutropenie s těžšími stupni zhruba u čtvrtiny, sou

časně je zvýšené riziko infekcí.

~ GIT a dutina ústní – nechutenství, zvracení, nevolnost (cca 30 %), průjmy

(cca 80 %).

Praktická upozornění • Pravidelné kontroly krevního obrazu (diferenciálního rozpočtu) a biochemie

(včetně jaterních testů) à 1 měsíc alespoň první 4 měsíce, v úvodních dvou

měsících krevní obraz à 2 týdny. • Antidiarhoika (např. loperamid) při rozvoji průjmů.

Moderní Molekuly v onkologii

22

„OBECNě OčEkáVANý PříNOS PRO PACIENTkU

S individuálním ohledem na vstupní parametry a jednotlivé indikace lze

v kombinované léčbě rámcově očekávat efekt v podobě významného přispění

k prodloužení doby do progrese o 1,5 až téměř o dvojnásobek oproti placebu

a zvýšení podílu pacientek s dosaženou objektivní odpovědí na léčbu nebo

stabilizací onemocnění.

odkaz

1. EMA, Souhrn údajů o přípravku – Verzenios, https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-

-information/verzenios-epar-product-information_en.pdf

zkratky

CDK4/6 – cyklin-dependentní kináza 4, resp. 6; CYP – cytochrom P450; E2F – transkripční faktor schopný vazby na kontrolní úsek adenovirového časného genu E2 (E = early); ERE – estrogen responsive element; ERK – extracellular signal-regulated kinase (obvykle = MAPK); FAK – focal adhesion kinase; HR+ – hormonální receptor pozitivní; MAPK – mitogen-activated protein kinase; MEK – MAPK/ERK kinase; mTOR – mammalian target of rapamycin (někdy nově „mechanistic“ target); PI3K – fosfatidylinositol-3-kináza (phosphatidyl inositol-3-kinase); RAF (b-RAF či BRAF) – kináza nadřazená MEK (původně Rapidly Accelerated Fibrosarcoma); Rb – retinoblastoma protein 2 aBirateron

„MINIMUM PRO PRAxI

» typ látky: malá molekula

» Podání: perorální

» Hlavní indikace: karcinom prostaty

» obchodní název: Zytiga

Definice • Malá molekula cílené léčby (terčové, targeted therapy) charakteru selektivní

ho inhibitoru enzymu 17α-hydroxylázy (resp. CYP17; cytochrom P450-17;

17α-hydroxyláza/C17,20-lyáza), zásadního pro gonadální a extragonadální

syntézu androgenů, respektive testosteronu. Mechanismus účinku • Enzym 17α-hydroxyláza (resp. CYP17) je nutný pro syntézu androgenů ve

varlatech, nadledvinách i tkáni karcinomu prostaty. Katalyzuje přeměnu preg

nenolonu a progesteronu na prekurzory testosteronu – DHEA (dehydroepian

drosteron) a androstendion. • Abirateron inhibuje CYP17 a ovlivňuje tak produkci androgenů i mimo go

nády v nadledvinách nebo v tumoru. • Snižuje testosteron a jiné androgeny v séru na hladiny nižší, než kterých je

dosaženo samotnou orchiektomií nebo farmakologickou androgenní bloká

dou. Tím potlačuje dostupnost zásadního substrátu pro proliferaci nádorových

buněk karcinomu prostaty. • Vedlejším účinkem je zvýšená produkce mineralokortikoidů nadledvinami. Indikační oblasti • Karcinom prostaty – vysoce rizikový, metastatický, hormonálně senzitivní,

kastračně rezistentní, v kombinaci s prednisonem, s androgenní blokádou. Kontraindikace a obezřetnost • Hypersenzitivita na léčivo. • Závažná hepatopatie. • Výrazná opatrnost u pacientů s anamnézou kardiovaskulárního onemocnění

a rizikovými faktory.

Moderní Molekuly v onkologii

24

Abirateron je selektivní inhibitor cytochromu P450 17A1 (CYP17A1), enzymu s klíčovým významem pro syn

tézu steroidů jak v nadledvinách, tak v gonádách. Enzym vykazuje současně obě aktivity typické pro cytochro

my P450 – hydroxylaci (17 α hydroxyláza) a štěpení vazby mezi uhlíky (17, 20 lyáza = 17,20-desmoláza).

Právě těmito dvěma kroky vznikají z pregnenolonu a progesteronu androgeny dehydroepiandrosteron (DHEA),

resp. androstendion, který je pak dále redukován na testosteron (HSD – hydroxysteroid dehydrogenáza).

OH

Steroidy (resp. lipofilní substráty obecně) vstupují do aktivního místa cytochro

mů P450 dlouhým tunelem přímo z membrány; po hydroxylaci ( hydrofility)

vystupují přímo do cytosolu.

Abirateron vstoupí do tunelu,

(který zablokuje) a brání vstupu

fyziologického substrátu.

Androstendion

O

O

Pregnenolon

HO

O

17α-OH-Pregnenolon

HO

O

17α-OH-Progesteron

O

O

OH

OH

Progesteron

O

O

DHEA

17

α

hydroxyláza

CYP17A

3β HSD

3β HSD 3β HSD

17 β HSD

17, 20 lyáza

CYP17A

Abirateron

OH

O

Testosteron

O

HO

N

O

O

abIRateRon

25

Metabolismus • Užívání s jídlem mění velmi variabilně absorpci. Metabolizován hlavně hepa

tálně, vliv cytochromů CYP3A4, CYP2D6 a CYP2D8, eliminace dominantně

do stolice. U mírné hepatální dysfunkce není nutná úprava dávky – jinak

riziko. Interakce • Možnost četných lékových interakcí a nutnosti úpravy dávek léků (např.

metoprolol, propranolol, haloperidol, propafenon, kodein, oxykodon a trama

dol). • Koncentraci léku v krvi mohou snižovat induktory CYP3A4: např. dexa

methason, karbamazepin, fenytoin, třezalka tečkovaná. aplikace a dávka • Standardní dávka 1000 mg 1× denně, p.o. tablety, ve stejnou denní dobu, na

lačno (v kombinaci s prednisonem a androgen deprivační léčbou). U mírné ja

terní nebo mírné až středně těžké renální dysfunkce není nutná úprava dávky. • V případě vynechání dávky podat až další plánovanou dávku. • Redukce, přerušení, ukončení – reagovat podle tíže nežádoucích účinků,

a především při hypertenzi, hypokalemii, hepatopatii. • Pozor – lékové interakce, hepatopatii, kardiovaskulární rizika. Hlavní rizika Kromě rizik a nežádoucích účinků vázaných na komedikaci s kortikoidem, kastrační stav a možnost prodloužení QT intervalu se objevují následující významné vedlejší účinky: • Elevace mineralokortikoidů – rozvoj hypertenze, hypokalemie, retence te

kutin (zhruba u 20 %) s rizikem kardiologických komplikací. Ke snížení rizika

komplikace doporučena komedikace s prednisonem (navodí negativní zpětnou

vazbu ovlivní sekreci ACTH). • Hepatotoxicita – pozor při hepatopatii v anamnéze, riziko závažného vzestu

pu transamináz a bilirubinu (do 10 %). • Jiné – vzácněji myopatie, rhabdomyolýza. • Pozor – hypokortikalismus při ukončení dlouhodobé léčby s prednisonem

nebo při rozvoji stresové situace. Praktická upozornění • Pravidelné kontroly biochemie, především jaterních testů a minerálů, v úvodu

častěji (à 2 týdny po dobu 3 měsíců) a dále 1× měsíčně. • Kontroly krevního tlaku, případně kardiologická vyšetření dle nálezů a kli

nického stavu.

Moderní Molekuly v onkologii

26

„OBECNě OčEkáVANý PříNOS PRO PACIENTA

S individuálním ohledem na jednotlivé indikace a další parametry lze rámcově

očekávat oproti placebu významný přínos ve zmírnění bolestí, snížení rizika

kostních příhod, prodloužení doby do progrese nemoci a potřeby zahájení další

linie léčby s následně prodloužením celkového přežití. Přispívá k chronicitě

průběhu onemocnění s karcinomem prostaty. odkazy 1. SÚKL, Souhrn údajů o přípravku (SPC) – Zytiga, http://www.sukl.cz/modules/medication/

search.php

2. Studie PCR3011, COU-AA-301, COU-AA-302. zkratky

CYP – cytochrom P450; DHEA – dehydroepiandrosteron; HSD – hydroxysteroid dehydrogenáza




       
Knihkupectví Knihy.ABZ.cz – online prodej | ABZ Knihy, a.s.
ABZ knihy, a.s.
 
 
 

Knihy.ABZ.cz - knihkupectví online -  © 2004-2020 - ABZ ABZ knihy, a.s. TOPlist