Kniha: Fibrilace síní – novinky v léčbě 2013 – Miloš Táborský

Fibrilace síní

novinky v léčbě 2013

Edice Asclepius

Miloš Táborský

a kol.

Fibrilace síní

novinky v léčbě 2013

Miloš Táborský

a kol.

Obsah

Úvod ........................................................................................................................................................... 9

1 Fibrilace síní – jedna z kardiovaskulárních epidemií 21. století ................................................. 11

2 Genetika fi brilace síní ....................................................................................................................... 21

3 Echokardiografi e u pacientů s fi brilací síní.................................................................................... 29

4 Novinky v léčbě fi brilace síní pohledem guidelines aktualizovaných v roce 2012 ................... 46

5 Nová antikoagulancia – přelom v prevenci tromboembolických komplikací fi brilace síní .... 58

6 Farmakologický profi l dabigatranu ................................................................................................. 66

7 Farmakologický profi l rivaroxabanu .............................................................................................. 79

8 Farmakologický profi l apixabanu ................................................................................................... 88

9 Farmakologický profi l edoxabanu ................................................................................................ 104

10 Porovnání nových perorálních antikoagulancií

z pohledu farmakologických vlastností a výsledků klinických studií ...................................... 111

11 Monitorace antikoagulační léčby zaměřená na nová perorální antikoagulancia ................... 124

12 Uzávěr ouška levé síně – prevence cévní mozkové příhody u nemocných s fi brilací síní ..... 137

13 Prevence tromboembolických komplikací pohledem neurologa ............................................. 151

14 Antiarytmická léčba fi brilace síní ................................................................................................. 162

15 Katetrizační ablace fi brilace síní .................................................................................................... 176

16 Chirurgická ablace fi brilace síní ................................................................................................... 185

17 Příprava pacientů s antikoagulační terapií k chirurgickým a intervenčním výkonům ......... 194

18 Farmakoekonomika nových antikoagulancií .............................................................................. 205

Miloš Táborský a kolektiv

Fibrilace síní – novinky v léčbě 2013

Vyloučení odpovědnosti

Autoři, recenzenti i  vydavatel věnovali maximální možnou péči správnosti informací uvedených v  této knize –

všechny byly kontrolovány a  uváděny do souladu s  aktuálním stavem znalostí v  době přípravy díla. Přesto však

nelze s naprostou jistotou zaručit absolutní bezchybnost. Z těchto důvodů se vylučují jakékoliv nároky na úhradu

přímých či nepřímých škod.

Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez písemného souhlasu

vydavatele.

Autoři:

• doc. MUDr. Miloš Táborský, CSc., FESC, MBA

• MUDr. Petr Budera • prof. MUDr. Jan Bultas, CSc.

• MUDr. Robert Čihák, CSc. • MUDr. Tomáš Doležal, Ph.D.

• doc. MUDr. Luděk Haman, Ph.D. • doc. MUDr. Petr Heinc, Ph.D.

• prof. MUDr. Jaromír Hradec, CSc., FESC • doc. MUDr. Debora Karetová, CSc.

• MUDr. František Kováčik • prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc.

• MUDr. Marie Lazárová • MUDr. Albert Louis • doc. MUDr. Dan Marek, Ph.D.

• prof. MUDr. Petr Neužil, CSc. FESC • MUDr. Jana Petřková, Ph.D.

• MUDr. Jan Přeček • MUDr. Tomáš Skála, Ph.D.

• prof. MUDr. Zbyněk Straka, CSc. • MUDr. Aleš Tomek

• doc. MUDr. Karel Urbánek, Ph.D. • MUDr. Barbora Urbanová

• MUDr. Jan Václavík, Ph.D. • MUDr. Vladimíra Zdráhalová

Recenzenti:

• prof. MUDr. Michael Aschermann, DrSc., FESC, FACC

• prof. MUDr. Jiří Vítovec, CSc., FESC

© Miloš Táborský, Petr Budera, Jan Bultas, Robert Čihák, Tomáš Doležal, Luděk Haman, Petr Heinc,

Jaromír Hradec, Debora Karetová, František Kováčik, Jan Kvasnička, Marie Lazárová, Albert Louis,

Dan Marek, Petr Neužil, Jana Petřková, Jan Přeček, Tomáš Skála, Zbyněk Straka, Aleš Tomek, Karel

Urbánek, Barbora Urbanová, Jan Václavík, Vladimíra Zdráhalová, 2013

© Axonite CZ, s.r.o., 2013

Šéfredaktor a koordinátor projektu: Mgr. Jiří Široký

Grafi cká úprava: GES

Jazyková redakce: Jana Bláhová

Tisk: Tigis spol. s r. o.

Vydalo nakladatelství Axonite CZ (www.axonite.cz) jako svou čtvrtou knihu

První vydání, Praha 2013

Vyšlo v edici Asclepius

ISBN 978–80–904899–3–6

ÚVOD

9

Úvod

Vážené kolegyně, vážení kolegové,

dovolili jsme si pro vás připravit odbornou knihu s osmnácti kapitolami, která refl ektuje

aktuální vývoj v oblasti léčby fi brilace síní. Management pacientů s fi brilací síní je jedním

z nejdynamičtěji se vyvíjejících segmentů v současné kardiologii. Je to patrné na vývoji

a rychlé aktualizaci guidelines Evropské kardiologické společnosti, jež jsou nyní akcepto

vána v plném rozsahu i v České republice.

Po určité skepsi antiarytmické léčby, zejména v oblasti nově zaváděných molekul, a publi

kaci dlouhodobých výsledků katetrizační ablace fi brilace síní, je nejaktuálnějším tématem

prevence tromboembolických komplikací fi brilace síní. Výsledky klinických studií s no

vými perorálními antikoagulancii a jejich zavedení do každodenní klinické praxe je revo

lučním zlomem v prevenci nejzávažnějších komplikací této arytmie. Koncem roku 2012

prezentovaná první metaanalýza studií se čtyřmi novými antikoagulancii (dabigatranem,

rivaroxabanem, apixabanem a edoxabanem) jasně prokázala vyšší klinický benefi t v pre

venci cévních mozkových příhod a periferních embolizací, snížení celkové a kardiovas

kulární mortality (viz tab. 0.1 na následující straně) a nepotvrdila vyšší výskyt akutního

infarktu myokardu ve srovnání s antagonisty vitaminu K. 

Přinášíme i  pohled na možnou alternativu prevence tromboembolických komplika cí

tam, kde je antikoagulační léčba kontraindikována, katetrizační uzávěr ouška levé síně.

Neopomíjíme ani aktuální otázky katetrizační a  chirurgické ablace fi brilace síní. Prak

tic ké as pekty každodenní klinické reality přináší kapitola o přípravě pacientů na antikoa

gulač ní léčbě k chirurgickým a katetrizačním výkonům.

Pevně věřím, že vás publikace zaujme nejen v této klasické tištěné podobě, ale i v připra

vované elektronické verzi.

Vá š

Miloš Táborský

Olomouc, březen 2013

ÚVOD

10

A – Celková mortalita

NPA VKA Poměr rizik (RR) M-H,

Fixní, (95% Cl)

Studie Případy Celkem Případy Celkem Váha NCT01136408 (D) 0 104 0 62 není odhadnutelný PETRO 0 166 0 70 není odhadnutelný RE-LY 884 12 091 487 6022 41,1 % 0,90 (0,81–1,01) WEITZ 11 713 3 250 0,3 % 1,29 (0,36–4,57) CHUNG 1 159 1 75 0,1 % 0,47 (0,03–7,44) YAMASHITA 1 2260 1 125 0,1 % 0,48 (0,03–7,62) ARISTOTLE-J 0 148 0 74 není odhadnutelný ARISTOTLE 603 9120 669 9081 42,4 % 0,90 (0,81–1,00) NCT00973245 (R1) 0 75 0 227 není odhadnutelný NCT00973323 (R2) 0 50 0 26 není odhadnutelný J-ROCKET-AF 7 637 5 637 0,3 % 1,4 (0,45–4,39) ROCKET-AF 208 7061 250 7082 15,8 % 0,83 (0,70–1,00) Celkem (95% Cl) 30 584 23 531 100,0 % 0,89 (0,83–0,96) Případy celkem 1715 1416 Heterogenita: Cho

2

= 1,91, df = 6 (p = 0,93); I

2

= 0 %

Celkový efekt: Z = 3,24 (p = 0,001) B – Kardiovaskulární mortalita

NPA VKA Poměr rizik (RR) M-H,

Fixní, (95% Cl)

Studie Případy Celkem Případy Celkem Váha NCT01136408 (D) 0 104 0 62 není odhadnutelný PETRO 0 166 0 70 není odhadnutelný RE-LY 563 12 091 317 6022 43,8 % 0,88 (0,77–1,01) WEITZ 6 713 2 250 0,3 % 1,05 (0,21–5,18) CHUNG 1 159 0 75 0,1 % 1,43 (0,06–34,57) YAMASHITA 0 260 0 125 není odhadnutelný ARISTOTLE-J 0 148 0 74 není odhadnutelný ARISTOTLE 308 9120 344 9081 35,7 % 0,89 (0,77–1,04) NCT00973245 (R1) 0 75 0 227 není odhadnutelný NCT00973323 (R2) 0 50 0 26 není odhadnutelný J-ROCKET-AF 6 637 2 637 0,2 % 3,00 (0,61–14,81) ROCKET-AF 170 7061 193 7082 19,9 % 0,88 (0,72–1,08) Celkem (95% Cl) 30 584 23 531 100,0 % 0,89 (0,82–0,98) Případy celkem 1054 858 Heterogenita: Cho

2

= 2,36, df = 5 (p = 0,80); I

2

= 0 %

Celkový efekt: Z = 2,50 (p = 0,01) Adaptováno podle: Dentali F. Circulation 2012:DOI: 10.1161/CIRCULATIONAHA.112.115410.

Tab. 0.1 – Výsledky první metaanalýzy studií se čtyřmi novými perorálními antikoagulancii.

0,1

Výhodnější VKA

0,01 1

Výhodnější NPA

10 100

0,1

Výhodnější VKA

0,01 1

Výhodnější NPA

10 100

NPA – nová perorální antikoagulancia, VKA – antagonisté vitaminu K

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

1kapitola

11

1 Fibrilace síní – jedna z kardiovaskulárních epidemií 21. století Jan Přeček 1.1 Úvod Fibrilace síní (FS) je nejčastější klinicky relevantní poruchou srdečního rytmu, která se vyznačuje stále vzrůstajíc í prevalencí a incidencí. Vzrůstající význam fi brilace síní má důsledek ve stárnutí populace a  také v  lepším přežívaní jiných kardiovaskulárních onemocně ní, např. akutních koronárních syndromů. Podle výsledků Framinghamské studie je pro jedince staršího 40 let celoživotní riziko rozvoje FS asi 25 %.

1

Přítomnost fi brilace síní nezávisle zvyšuje morbiditu i  mortalitu pacientů, především v důsledku tromboembolických komplikací, srdečního selhání, dále ovlivňuje kvalitu života pacientů a je logicky spojená také s růstem nákladů na poskytování zdravotní péče. Fibrila ce síní je zodpovědná za 1/3 všech hospitalizací pro poruchy srdečního rytmu. 1.2 Klasifi kace fi brilace síní Fibrilaci síní lze klasifi kovat z řady hledisek. Klinické doporučené postupy Evropské kardiologické společnosti z roku 2010

2

a v souladu s nimi také doporučené postupy České

kardiologické společnosti z  roku 2011

3

doporučují následující klasifi kaci fi brilace síní,

která je založena především na délce trvání FS: • Prvně diagnostikovaná FS – první záchyt FS nezávisle na délce trvání arytmie a pří

tomnosti symptomů • Paroxysmální FS – epizody FS končící spontánně, obvykle během 48 hodin, nejvíce

však trvající 7 dní • Perzistující FS – arytmie trvající déle než 7 dní nebo vyžadující k ukončení kardioverzi

(elektrickou či farmakologickou) • Dlouhodobě perzistující FS – trvání je více než 1 rok, ale stále se snažíme o restituci

sinusového rytmu (SR) • Permanentní FS – fi brilace síní je akceptována lékařem i pacientem jako trvalý rytmus,

kontrolována je pouze frekvence a nejsou činěny pokusy o verzi na SR Uvedená doporučení vyžadují trvání epizod fi brilace síní alespoň v délce 30 sekund, klinický význam však mají většinou až delší epizody. Fibrilace síní obvykle začíná jako paroxysmální a postupem času progreduje do perzistující či permanentní formy, a to u více než 50 % pacientů během 10 let navzdory antiarytmické terapii.

4

Za nezávislé prediktory progrese paroxysmální FS do setrvalejších forem

je považováno srdeční selhání, věk nad 75 let, anamnéza CMP či TIA, chronická

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

kapitola 1

12

ob strukč ní plicní nemoc a hypertenze (HATCH skóre). U pacientů s progresí FS je pozo

rováno také více nežádoucích kardiovaskulárních příhod a vyšší četnost hospitalizací

5

.

Specifi ckým typem je tzv. izolovaná („lone“) fi brilace síní, tedy FS bez přítomnosti struk

turálního onemocnění srdce. Primárně byl tento pojem používán pro pacienty mladší

60 let s nejnižším rizikem tromboembolických komplikací. Pacienti s izolovanou FS tvoří

ovšem velmi heterogenní skupinu a FS u nich nelze a priori považovat za benigní arytmii.

Izolovaná fi brilace síní tvoří asi 25–45 % případů paroxysmální FS a zhruba 15–30 % pří

padů permanentní FS.

6,7

Izolovaná FS postihuje častěji mladší jedince mužského pohlaví

než FS u preexistujícího srdečního onemocnění. Izolovaná FS je také obvykle více sym pto

matická a  lze identifi kovat též spouštěče jednotlivých paroxysmů FS – např. spánek,

fy zic ká zátěž, příjem alkoholu a potravy. U izolované FS lze rovněž často pozorovat fami

liár ní výskyt, a tedy i silnější genetickou predispozici, než je tomu u ostatních typů FS.

6

V literatuře se lze dále setkat s pojmem nevalvulární fi brilace síní, která označuje fi brila ci

síní bez přítomnosti významné chlopenní vady nebo náhrady chlopně.

Dalším typem je sekundární fi brilace síní, tedy arytmie vzniklá pouze v souvislosti s pří

tomností určitých podmínek, jako je  infarkt myokardu, po kardiochirurgických opera

cích, perikarditida nebo myokarditida, plicní embolie, thyreopatie, pneumonie a některá

další onemocnění.

3

Subklinická (asymptomatická) fi brilace síní se může projevit až některou ze souvisejí

cích komplikací (CMP, srdeční selhání v důsledku tachykardií indukované kardiomyopa

tie). Zcela bezpříznakově mohou probíhat všechny formy fi brilace síní. I u jinak sympto

matických pacientů jsou časté i současné asymptomatické paroxysmy.

1.3 Epidemiologie

1.3.1 Prevalence

Údaje o prevalenci fi brilace síní se liší podle studované populace a také podle metod po

užitých k registraci arytmie. V minulosti publikovaných klinických studiích byl nejčastěji

využíván jednorázový EKG záznam během jednotlivých ambulantních návštěv, mnohem

vyšší záchyt paroxysmů FS lze ovšem získat použitím různých typů kontinuálního moni

torování srdečního rytmu nebo pomocí implantabilních přístrojů.

Fibrilace síní je neobvyklá u  dětí, pokud je přítomna, je obvykle spojena se závažným

strukturálním onemocněním srdce nebo se vyskytuje u dětí po kardiochirurgických ope

racích. Studie ATRIA realizovaná na populaci téměř 1,9 milionů osob ve Spojených stá

tech amerických zaznamenala celkovou prevalenci FS na úrovni 1 %, z čehož 70 % je din ců

s  FS bylo starších 65 let a  45 % bylo ve věku 75 let a  více. Prevalence se pohybovala od

0,1 % u  mužů mladších 55 let až po 11,1 % u  žen v  nejvyšší věkové kategorii (≥85 let).

Prevalence byla v  každé věkové kategorii vyšší u  mužů než u  žen (1,1 % vs. 0,8 %)

(obr. 1.1). U jedinců starších 50 let byl také pozorován vyšší výskyt FS u bílé rasy oproti

Afroameričanům (2,2 % vs. 1,5 %).

9

V evropském prostředí byla provedena populační prospektivní kohortová studie na 6808 je

dincích ve věku 55 let a více (Rotterdam study).

10

Prevalence fi brilace síní byla v této studii

5,5 % v rozpětí 0,7 % ve věkové skupině 55–59 let až po 17,8 % ve skupině ≥ 85 let (obr. 1.2).

Opět byla zaznamenána vyšší prevalence u mužů než u žen (6,0 % vs. 5,1 %).

V  souvislosti se stárnutím populace i  vyšší prevalencí některých onemocnění, která jsou

považována za rizikové faktory fi brilace síní, lze v  příštích dekádách očekávat zdvoj- až

ztrojnásobení počtu pacientů s  FS. Obrázek 1.3 ukazuje odhad počtu pacientů s  fi brilací

síní ve Spojených státech v roce 2050. Data vycházejí ze studie ATRIA

9

a Olmsted County

8

.

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

1kapitola

13

Obr. 1.1 – Prevalence fi brilace síní v jednotlivých věkových skupinách podle studie ATRIA.

9

12

10

8

6

4

2

0,1

0,2

0,4

0,9

1,0

1,7 1,7

5,0 5,0

3,0

Věk [roky]

■ Ženy

■ Muži

Prevalence [%]

Ženy 530 310 566 896 1498 1572 1291 1132

Muži 1259 634 934 1426 1907 1886 1374 759

3,4

7,3 7,2

10,3

9,1

11,1

<55 55–59 60–64 65–69 70–74 75–79 80–84 ≥85

Subklinická fi brilace síní

Jak již bylo uvedeno, prevalence fi brilace síní závisí na způsobu a délce monitorace a také

senzitivitě a  specifi citě techniky použité k  detekci FS. Studie ASSERT monitorovala

Obr. 1.2 – Prevalence fi brilace síní v jednotlivých věkových skupinách v evropském prostředí podle

Rotterdam study.

10

Věk [roky]

0,6 0,8 1,0

2,6

2,9

5,2 5,4

6,9

6,5

13,0

12,7

15,2

17,5

17,9

Prevalence [%]

■ Ženy (n = 4053)

■ Muži (n = 2590)

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

kapitola 1

14

2580 pacientů ve věku ≥ 65 let s hypertenzí, bez anamnézy fi brilace síní za použití recent

ně implantovaného dvoudutinového kardiostimulátoru nebo ICD

11

. Během tříměsíčního

sledování byla u 261 (10,1 %) jedinců dokumentována subklinická fi brilace síní (defi no

vaná jako asymptomatická epizoda síňové frekvence > 190/min po dobu alespoň 6 mi

nut). Během tohoto období byl medián počtu subklinických epizod FS 2 a medián detek

ce první epizody 35 dní. Během tohoto tříměsíčního období došlo k  rozvoji klinicky

vnímané fi brilace síní pouze u  7 (0,28 %) pacientů. Během následného 2,5letého sledo

vá ní se u 35 % jedinců vyvinula subklinická fi brilace síní. K rozvoji klinicky vnímané FS

došlo pouze u 16 % jedinců s dokumentovanou subklinickou FS. Riziko vzniku ischemic

ké CMP nebo systémové embolizace bylo u  pacientů se subklinickou FS signifi kantně

zvýšeno (hazard ratio 2,49; 95% CI: 1,28–4,85; p = 0,007). Tato studie tedy poukázala na

významný počet asymptomatických paroxysmů FS i jejich spojení s tromboembolickými

příhodami.

1.3.2 Incidence

Incidence FS, stejně jako její prevalence, narůstá s věkem a přítomností dalších kardiovas

kulárních onemocnění. V  již zmíněné evropské populační studii (Rotterdam study) byla

celková incidence fi brilace síní 9,9 případu/1000 obyvatel/rok. Opět byla zaznamenána

stoupající incidence v jednotlivých věkových kategoriích, s výjimkou skupiny osob ≥ 85 let,

a také vyšší incidence u mužů než u žen napříč celým věkovým spektrem (tab. 1.1).

10

Ta t o

data byla v souladu s jinými studiemi jak z evropského, tak severoamerického prostředí.

Rok

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

5,1

5,9

6,7

7,7

8,9

10,2

11,7

13,1

14,3

15,2

15,9

5,1

7,5

11,1

2,26

4,34

5,61

16

14

12

10

8

6

4

2

5,6

8,4

11,7

2,44

4,78

2,66

6,1

9,4

12,1

3,33

4,16

2,94

Studie Olmsted Country (předpoklad

kontinuálního vzestupu incidence FS)

Studie Olmsted Country (předpoklad

neměnné incidence FS)

Studie ATRIA

6,8

10,3

2,08

3,80

5,42

1990 1995 2000 2005 2010 2015 2020 2025 2030 2035 2040 2045 2050

Jedinci s fi brilací síní [miliony]

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

■

●

●

●

●

●

●

●

●

●

●

■

Obr. 1.3 – Odhad výskytu fi brilace síní v roce 2050 v USA.

14

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

1kapitola

15

V  kanadské studii sledující po dobu

44 let 3983 branců leteckých sil byla fi b

rilace síní zaznamenána u 7,5 % jedinců,

incidence narůstala s  věkem od 0,5 pří

padu na 1000 obyvatel za rok u  jedinců

mladších 50 let, až po 9,7 případu na

1000 obyvatel za rok u  osob starších

70 let. Jako nezávislé ukazatele zvyšující

výskyt fi brilace síní v  této studii byly

identifi kovány: infarkt myokardu (RR:

3,62), angina pectoris (RR: 2,84) a  ab

normality ST-T úseku bez přítomnosti

ICHS (RR: 2,21).

12

V  proslulé Framinghamské studii, která

sledovala 8725 pacientů v letech 1968 až 1999, se fi brilace síní rozvinula u 10,7 % jedinců, celoživotní riziko rozvoje FS pro osoby ve věku 40–95 let bylo 26 % pro muže a 23 % pro ženy.

1

1.4 Rizikové faktory Za klasické rizikové faktory zvyšující riziko vzniku fi brilace síní je považován věk, pohla ví a přítomnost kardiovaskulárního onemocnění. Dále lze identifi kovat některé „nové“ rizikové faktory, mezi které lze zařadit např. obezitu, obstrukční spánkovou apnoe, sportovní aktivity, příjem alkoholu a některé další. Vě k. Rostoucí věk je ze všech rizikových faktorů spojen nejsilněji s rostoucím výskytem fi brilace síní. Přibývající věk je spojen s  některými strukturálními změnami myokardu, které pomáhají udržet elektricko-anatomický substrát potřebný pro vznik a udržení FS. Stárnutí je spojeno např. se zvýšenou izolací kardiomyocytů v důsledku snížené exprese connexinů a  zvýšené tvorby fi brózních sept mezi vlákny svaloviny srdečních síní.

13

Na

druhou stranu, některé strukturální důsledky stárnutí myokardu jsou totožné se strukturálními změnami v důsledku probíhající FS. Strukturální změny při FS tedy mohou být formou „fi brilací síní indukovaného“ stárnutí myokardu síní.

14

Na vyšší incidenci FS ve stáří má také podíl rostoucí výskyt dalších rizikových faktorů spojených s výskytem fi brilace síní (hypertenze, ICHS, chlopenní vady, diabetes apod.). Pohlaví. Fibrilace síní se vyskytuje 1,5× častěji u  mužů než u  žen, nicméně vzhledem k delšímu přežívání žen je nakonec absolutní prevalence této arytmie vyšší u žen, protože absolutní počet žen nad 75 let je téměř dvojnásobný. U žen vzniká FS průměrně ve vyšším věku než u mužů.

15

Arteriální hypertenze. Jedná se o nejčastější kardiovaskulární onemocnění spojené s FS. Ve Framinghamské studii byla přítomna u 14 % jedinců s FS a identifi kována jako nejsilnější rizikový faktor pro vznik FS.

1

Podle jednotlivých průzkumů je její přítomnost uváděna až

u 2/3 všech pacientů s fi brilací síní. Neadekvátní kontrola krevního tlaku je spojena nejen s incidencí FS, ale také se samotnými komplikacemi FS (CMP, systémová embolizace). Ischemická choroba srdeční. Výskyt ischemické choroby srdeční je pozorován až u 20 % pacientů s FS. Fibrilace síní je poměrně málo četná u pacientů se stabilní anginou pectoris a zachovalou systolickou funkcí levé komory srdeční, naproti tomu výskyt FS roste, pokud je ICHS komplikována rozvojem srdečního selhání nebo akutních koronárních syndromů. FS nastává přechodně u  6–10 % s  infarktem myokardu, pravděpodobně

Tab. 1.1 – Incidence FS podle Rotterdam study

[počet případů/1000 osob/rok].

10

Věková skupina Celkově Muži Ženy

55–59 1,1 2,6 –

60–64 3,3 4,9 2,1

65–69 5,5 6,6 4,7

70–74 11,5 12,4 10,1

75–79 14,7 19,9 11,5

80–84 20,7 25,5 18,2

≥85 18,2 25,4 16,2

Celkově 9,9 11,5 8,9

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

kapitola 1

16

v dů sled ku ischemie srdečních síní a síňového přepětí při srdečním selhání. Fibrilace síní

je u těchto pacientů ukazatelem horší prognózy, což je ovšem ovlivněno také komorbidi

tami a vyšším věkem.

16

Chlopenní vady. Prakticky každá významná chlopenní vada může zvyšovat riziko roz

vo je FS. Mitrální stenóza a regurgitace vedou k tlakovému nebo objemovému přetížení

levé síně a tím indukují vznik fi brilace síní. Revmatické onemocnění srdečních chlopní je

nyní ve vyspělých zemích prakticky neznámé, ale je rovněž spojeno s vysokou prevalencí

FS. Na populaci 1100 pacientů s  revmatickým srdečním onemocněním výskyt fi brilace

síní kolísal podle typu chlopenní vady: kombinace mitrální stenózy, mitrální regurgitace

a trikuspidální regurgitace – 70% výskyt FS, mitrální stenóza a regurgitace – 52%, izolo

vaná mitrální stenóza – 29%, izolovaná mitrální regurgitace – 16%.

17

Srdeční selhání. Vyskytuje se až u  30 % pacientů s  fi brilací síní a  zároveň fi brilaci síní

nalézáme u 5–50 % pacientů se srdečním selháním. Prevalence FS narůstá s klinickou zá

važností srdečního selhání, ve funkční třídě NYHA IV je fi brilace síní přítomna téměř

u 50 % pacientů.

18

Srdeční selhání může být důsledkem FS (tachykardií indukovaná kardiomyopatie, de

kompenzace chronického srdečního selhání při nově vzniklé FS) nebo příčinou arytmie

(objemové a tlakové přetížení srdeční síně, chronická neurohumorální stimulace). U vět

šiny pacientů se obě tyto klinické situace v různé míře prolínají. Nově vzniklá FS je u pa

cientů se srdečním selháním nezávislým faktorem progrese onemocnění, mortality, sní

žené funkční kapacity i  doby pobytu na JIP.

19

Je důležité poznamenat, že část nezbytné

farmakoterapie srdečního selhání působí také v prevenci negativní remodelace srdečních

síní a tím i jako prevence vzniku FS („upstream“ terapie FS). S incidencí fi brilace síní ko

reluje nejen systolická, ale také diastolická dysfunkce LK.

14

Další kardiovaskulární onemocnění. Fibrilace síní se vyskytuje u 10–28 % pacientů s hy

pertrofi ckou kardiomyopatií, prognostický význam je v těchto případech zatím nejasný.

20

U pacientů s defektem síňového septa je prevalence FS asi 20 %.

21

Vyšší výskyt FS je aso

ciován také s některými dalšími vrozenými srdečními vadami (Ebsteinova anomálie, per

zistující ductus arteriosus, stav po kardiochirurgických korekcích některých abnormalit

– např. defekt komorového septa, Fallotova tetralogie, transpozice velkých cév). U paci

en tů s prokázanou plicní embolií je uváděn výskyt fi brilace síní mezi 10 a 14 %.

22

Obezita a nadváha. Vliv nadváhy a obezity na vyšší riziko rozvoje fi brilace síní je nezá

vis lý na ostatních kardiovaskulárních rizikových faktorech spojených tradičně s obezitou,

jako je hyperlipidemie, hypertenze a diabetes. Hazard ratio (HR) vzniku fi brilace síní je

u mužů s nadváhou (BMI 25–30 kg/m

2

) 1,75 a u žen s nadváhou 1,39 oproti jedincům

s normální hmotností. Pro obezitu (BMI > 30 kg/m

2

) je pro vznik fi brilace síní HR 2,35

v  případě mužů a  1,99 u  obézních žen. Přesný mechanismus, kterým obezita ovlivňuje

incidenci fi brilace síní, není znám. Je však předpokládán vliv dilatace levé síně, která vý

znamně koreluje s  rostoucím  BMI, pravděpodobně v  důsledku diastolické dysfunkce,

zvýšeného objemu cirkulující plazmy a zvýšené neurohumorální aktivace.

23

Hyperfunkce šítné žlázy. Fibrilace síní s rychlou komorovou odpovědí patří často mezi

první klinické projevy zvýšené funkce šítné žlázy. Standardní spektrum odběrů na štítnou

žlázu patří jednoznačně do základního screeningu FS.

Obstrukční spánková apnoe. Obstrukční spánková apnoe (OSA) vede k  intermitentní

hypoxemii, hyperkapnii, aktivaci sympatiku a ke změnám krevního tlaku. Navíc zvýšení

nitrohrudního tlaku v  důsledku inspirace proti obturovaným dýchacím cestám vede ke

zvýše ní transmurálního tlakového gradientu, který může vést k přetížení srdečních síní.

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

kapitola 1

18

In ter mi tent ní hypoxemie vede k  plicní vazokonstrikci, jejímž výsledkem je elevace tlaku

v a. pulmonalis. Konečně, OSA je spojena také s diastolickou dysfunkcí a autonomní dysba

lancí. Všechny tyto uvedené faktory mohou vést ke zvýšené dispozici ke vzniku FS. Na dru

hou stranu, paroxysmy FS mohou současně přispívat ke vzniku obstrukční spánkové apnoe,

pravděpodobně v důsledku náhlého snížení funkce LK, které způsobí zvýšení tlaku v zaklí

nění a následné stimulaci vagových receptorů v plicích.

23

Přítomnost OSA je silným predá

torem rozvoje fi brilace síní (HR: 2,18),

24

současně pacienti s FS mají vyšší prevalenci OSA.

Alkohol. Spojitost excesivního nárazového příjmu alkoholu a  paroxysmu FS nazývaná

jako „holiday heart syndrome“ byla popsána Ettingerem v roce 1978.

25

Existuje několik

možných mechanismů, kterými konzumace alkoholu ovlivňuje vznik FS – alkohol má

přímý toxický efekt na kardiomyocyty, během konzumace alkoholu i jeho odnětí vzniká

hyperadrenergní stav, alkohol snižuje tonus vagu.

26

Alkohol působí také snížení nitro

síňových převodních časů, což se projeví prodloužením vlny P.

27

Vyšší incidence FS je

ovšem pozorována pouze u nadměrného příjmu alkoholu, střídmá konzumace incidenci

FS nezvyšuje.

Kofein. Existuje rozšířené povědomí o spojitosti nadměrného příjmu kofeinu a palpita

ce mi. Navzdory teoreticky možnému vztahu neexistuje důkaz, že by kofein provokoval

fi brilaci síní nebo jakoukoliv jinou setrvalou arytmii.

28

V  animální studii provedené na

psech dokonce intravenózně podaný kofein překvapivě snížil náchylnost ke vzniku fi bri

lace síní.

29

Sportovní aktivity. Ačkoliv pravidelná fyzická aktivita snižuje kardiovaskulární morbi

di tu, byl nalezen také vztah mezi vytrvalostním sportem a vyšším rizikem rozvoje fi bri

la ce síní. Možným mechanismem tohoto vztahu je nárůst hmoty LK a zvětšení objemu

levé síně, dále zvýšený tonus vagu s následnou bradykardií a zkrácením síňové refrakterní

periody, hypovolemie a  změny v  koncentracích elektrolytů, které ovlivňují fyziologii

sr dečních síní.

30

1.5 Patogeneze

Mechanismus vzniku fi brilace síní je komplexní a multifaktoriální, svou složitostí převyšuje

všechny ostatní supraventrikulární arytmie a je srovnatelný pouze s genezí fi brilace komor.

Pro vznik a udržení fi brilace síní jsou nutné spouštěcí faktory a také anatomický substrát.

Význam a uplatnění obou těchto složek kolísá podle jednotlivých forem a fází vývoje FS.

Vyvolávajícími faktory FS jsou ložiska ektopické aktivity, která vedou ke vzniku reentry

okruhů. Ložiska ektopické aktivity se nejčastěji nalézají v ústích plicních žil, event. v ně

kterých dalších lokalizacích (koronární sinus, horní dutá žíla, ligamentum Marshali,

cris ta terminalis). Příčinou vzniku ektopických ložisek je pokračování svaloviny ze síní

do ústí plicních žil. Kromě myocytů byly v plicních žílách popsány také nodální buňky.

Fibrilace síní je dále udržována setrvalou aktivací reentry okruhů.

Pro udržení setrvalejších forem fi brilace síní je po vyvolání FS spouštěčem předpoklá

dá na přítomnost určitých abnormalit ve svalovině srdečních síní. Prvním stupněm je

elektrická remodelace srdečních síní související s délkou trvání refrakterity, heterogeni

tou depolarizací i  rychlostí proudění kalciových iontů. Dalším stupněm jsou samotné

anatomické změny, které zahrnují především fi brotizaci a  ztrátu kontraktilní svaloviny,

které ústí v nehomogenitu svaloviny srdečních síní. Fibrotizace je mimo jiné spouštěna

dilatací síní, která je důsledkem řady jiných onemocnění (arteriální hypertenze, chlo

pen ní vady, srdeční selhání). Na druhou stranu probíhající fi brilace síní přispívá také

k  dilataci srdečních síní vlivem porušené kontraktility srdečních síní a  jejich zvýšené

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

1kapitola

19

compliance. Sa mo tná fi brilace síní tedy přispívá k progresi změn, které FS udržují, čímž

se uzavírá bludný kruh. Často nelze ani rozhodnout, které změny vedly ke vzniku FS,

a které jsou již důsledkem přítomné arytmie. Z tohoto vyplývá nutnost léčit FS v časných

stadiích, kdy jsou strukturální změny méně vyjádřeny.

31,14

1.6 Prognóza

Fibrilace síní je spojena se zvýšenou mortalitou i  morbiditou ve srovnání s  pacienty se

sinusovým rytmem. Ve Framinghamské studii byla fi brilace síní spojena s dvojnásobnou

mortalitou u mužů i žen. Po korekci na preexistující kardiovaskulární onemocnění byla

tato závislost o něco silněji vyjádřena u žen, u kterých FS zvyšovala riziko úmrtí 1,9ná-

sob ně ve srovnání s 1,5násobným zvýšením u mužů.

1

Tuto závislost potvrzuje také studie

Renfrew/Paisley na kohortě 15  000 jedinců ze Skotska, kde byla fi brilace síní shledána

jako nezávislý prediktor celkové mortality s  relativním rizikem 2,2 pro ženy a  1,5 pro

muže.

32

Na zvýšené mortalitě jedinců s FS se podílí především srdeční selhání a trombo

embolické komplikace. K embolizaci síňového trombu může dojít u všech forem (paroxys

mální, perzistující, permanentní) FS a embolizační potenciál je u všech těchto forem ob

dobný. Klinicky nejvýznamnější a nejčastější embolizační příhody jsou ischemické cévní

mozkové příhody. Periferní embolizace mimo CNS tvoří pouze 7 % embolizací u  FS

a podle autoptických studií probíhají z větší části subklinicky.

33

Fibrilace síní a srdeční selhání spolu koexistují, ať již jako příčina, nebo následek základ

ního strukturálního onemocnění myokardu, přítomnost FS je spojena s  horším klinic

kým průběhem. Údaje o vlivu fi brilace síní jako nezávislého rizikového faktoru akutních

koronárních syndromů jsou protichůdné, nicméně vznik FS u pacientů s akutním koro

nárním syndromem je spojen s horší prognózou. Jedinci s fi brilací síní mají také 1,5–3×

vyšší riziko hospitalizací, ať již pro arytmii jako takovou, nebo pro její komplikace.

34

1.7 Souhrn

Fibrilace síní je považována za závažný socioekonomický problém. Výskyt fi brilace síní je

uváděn na úrovni 1–2 % populace, nicméně vzhledem k  často asymptomatickému prů

bě hu je reálná prevalence ještě vyšší, což dokládají i údaje získané použitím dlouhodobé ho

monitorování srdečního rytmu. Do roku 2050 dojde pravděpodobně ke zdvojnásobení

prevalence, a proto je fi brilace síní označována jako jedna z kardiovaskulárních epidemií

21. století. Včasné zahájení terapie je rozhodující pro její úspěch a  také pro prevenci

závažných komplikací spojených s FS.

Literatura

1. Lloyd-Jones DM, Wang TJ, Leip EP, et al. Lifetime risk for development of atrial fi brillation: the Framingham Heart

Study. Circulation 2004;110:1042.

2. Camm AJ, Kirchhof P, Lip GY, et al. Guidelines for the management of atrial fi brillation: the Task Force for the Ma

nagement of Atrial Fibrillation of the European Society of Cardiology (ESC). Eur Heart J 2010;31:2369–2429.

3. Čihák R, Heinc P, Haman L, et al. Doporučené postupy u pacientů s fi brilací síní. Cor Vasa 2011;53(Suppl 1):27-52.

4. Wilber DJ. Pursuing sinus rhythm in patients with persistent atrial fi brillation: when is it too late? J Am Coll Cardiol

2009;54:796.

5. De Vos CB, Pison L, Pisters R, et al. Progression from paroxysmal to persistent atrial fi brillation clinical correlates

and prognosis. J Am Coll Cardiol 2010;55:725–731.

6. Kozlowski D, Budrejko S, Lip GYH, et al. Lone atrial fi brillation: chat do we know? Heart 2010;96:498-503.

7. Potpara TS, Lip GYH. Lona atrial fi brillation: what is known and what is to come. Int J Clin Pract 2011;65:446-457.

8. Miyasaka Y, Barnes ME, Gersh BJ, et al. Secular trends in incidence of atrial fi brillation in Olmsted County, Minne

sota, 1980 to 2000, and implications on the projections for future prevalence. Circulation 2006;114:119–25.

FIBRILACE SÍNÍ – JEDNA Z KARDIOVASKULÁRNÍCH EPIDEMIÍ 21. STOLETÍ J. Přeček

kapitola 1

20

9. Go AS, Hylek EM, Phillips KA, et al. Prevalence of diagnosed atrial fi brillation in adults: national implications for

rhythm management and stroke prevention: the AnTicoagulation and Risk Factors in Atrial Fibrillation (ATRIA)

Study. JAMA 2001;285:2370.

10. Heeringa J, van der Kuip DA, Hofman A, et al. Prevalence, incidence and lifetime risk of atrial fi brillation: the

Rotterdam study. Eur Heart J 2006;27:949.

11. Healey JS, Connolly SJ, Gold MR, et al. Subclinical atrial fi brillation and the risk of stroke. N Engl J Med

2012;366:120.

12. Krahn AD, Manfreda J, Tate RB, et al. Th e natural history of atrial fi brillation: incidence, risk factors, and progno

sis in the Manitoba Follow-Up Study. Am J Med 1995;98:476.

13. Spach MS, Heidlage JF, Dolber PC, et al. Mechanism of origin of conduction disturbances in aging human atrial

bundles: experimental and model study. Heart Rhythm 2007;4:175–85.

14. Camm JA, Kirchhof P, Lip GYH. Atrial fi brillation. In: Camm JA, Lüscher TF, Serruys PW, editors. Th e ESC Text

book of Cardiovascular Medicine (2 ed.). New York: Oxford University Press, 2009:1069–1131.

15. Šedivá L. Epidemiologie a patofyziologie fi brilace síní. In: Táborský M et al. Fibrilace síní. Praha: Mladá fronta,

2011:21–36.

16. Goldberg RJ, Yarzebski J, Lessard D, et al. Recent trends in the incidence rates of and death rates from atrial fi brilla

tion complicating initial acute myocardial infarction: a community-wide perspective. Am Heart J 2002;143:519–27.

17. Diker E, Aydogdu S, Ozdemir M, et al. Prevalence and predictors of atrial fi brillation in rheumatic valvular heart

disease. Am J Cardiol 1996;77:96.

18. Savelieva I, Camm AJ. Atrial fi brillation and heart failure: natural history and pharmacological treatment. Euro

pace 2004;5(Suppl.1):S5–19.

19. Rivero-Ayerza M, Scholte Op Reimer W, Lenzen M, et al. New-onset atrial fi brillation is an independent predictor

of in-hospital mortality in hospitalized heart failure patients: results of the EuroHeart Failure Survey. Eur Heart J

2008;29:1618–24.

20. Robinson K, Frenneaux MP, Stockins B, et al. Atrial fi brillation in hypertrophic cardiomyopathy: a  longitudinal

study. J Am Coll Cardiol 1990;15:1279.

21. Berger F, Vogel M, Kramer A, et al. Incidence of atrial fl utter/fi brillation in adults with atrial septal defect before

and aft er surgery. Ann Th orac Surg 1999;68:75.

22. Goldhaber SZ, Visani L, De Rosa M. Acute pulmonary embolism: clinical outcomes in the International Coopera

tive Pulmonary Embolism Registry (ICOPER). Lancet 1999;353:1386.

23. Schoonderwoerd BA, Smit MD, Pen L et al. New risk factors for atrial fi brillation: causes of ‘not-so-lone atrial fi b

rillation’. Europace 2008;10:668–673.

24. Gami AS, Hodge DO, Herges RM et al. Obstructive sleep apnea, obesity, and the risk of incident atrial fi brillation.

J Am Coll Cardiol 2007;49:565–71.

25. Ettinger PO, Wu CF, De La CC Jr, Weisse AB, Ahmed SS, Regan TJ. Arrhythmias and the ‘Holiday Heart’: alcohol

-associated cardiac rhythm disorders. Am Heart J 1978;95:555–62.

26. Maki T, Toivonen L, Koskinen P, Naveri H, Harkonen M, Leinonen H. Eff ect of ethanol drinking, hangover, and

exercise on adrenergic activity and heart rate variability in patients with a history of alcohol-induced atrial fi brillation.

Am J Cardiol 1998;82:317–22.

27. Steinbigler P, Haberl R, Konig B, Steinbeck G. P-wave signal averaging identifi es patients prone to alcohol-induced

paroxysmal atrial fi brillation. Am J Cardiol 2003;91:491–4.

28. Frost L, Vestergaard P. Caff eine and risk of atrial fi brillation or fl utter: the Danish diet, cancer, and health study. Am

J Clin Nutr 2005;81:578–82.

29. Rashid A, Hines M, Scherlag BJ, Yamanashi WS, Lovallo W. Th e eff ects of caff eine on the inducibility of atrial fi b

rillation. J Electrocardiol 2006;39:421–5.

30. Mont L, Sambola A, Brugada J, Vacca M, Marrugat J, Elosua R, et al. Longlasting sport practice and lone atrial

fi brillation. Eur Heart J 2002;23:477–82.

31. Čihák R, Haman L. Fibrilace síní. In: Vojáček J, Kettner J. (ed.) Klinická kardiologie. Hradec Králové: Nukleus HK;

2012:288–310.

32. Stewart S. A population-based study of the long-term risks associated with atrial fi brillation: 20-year follow-up of

the Renfrew/ Paisley study. Am J Med 2002;113:359–364.

33. Manning WJ, Singer DE. Risk of embolizationin atrial fi brillation. In: UpToDate, Basow, DS (Ed), UpToDate,

Waltham, MA, 2012.

34. Desai NH, Giugliano RP. Can We Predict Outcomes in Atrial Fibrillation? Clin Cardiol 2012;35(S1):10–14.

GENETIKA FIBRILACE SÍNÍ J. Petřková

2kapitola

21

2 Genetika fi brilace síní Jana Petřková 2.1 Úvod Fibrilace síní je nejčastější supraventrikulární porucha srdečního rytmu. Je nezávislým rizikovým faktorem zvýšené morbidity a  mortality. Závažným následkem onemocnění jsou srdeční selhání a cévní mozková příhoda, které mají zásadní vliv na kvalitu života. Onemocnění postihuje 1 % populace, výskyt ale progresivně narůstá ve vyšších věkových skupinách a u pacientů nad 80 let postihuje téměř 10 % jedinců; muži jsou postiženi častěji než ženy. V posledních třiceti letech došlo k empirickému rozšíření spektra léčiv, která mají schopnost arytmii potlačit, ale nemáme k dispozici antiarytmikum, které je optimálně účinné a bezpečné. Účinek antiarytmik je individuální, obáváme se rizika proarytmie a nežádoucích účinků. Máme k  dispozici sofi stikované systémy umožňující mapování arytmie s  možností cílené ablační terapie, problémem ale zůstávají její recidivy. Je proto snaha rozvíjet nové strategie prevence a léčby této arytmie. Známe mnohé faktory, které disponují pacienta ke vzniku onemocnění. Řada z  nich je ovlivnitelná léčbou. Naše poznatky ale dosud neumožňují cílené  vyhledávání,  cílenou prevenci a léčbu všech ohrožených jedinců. Teprve v poslední době jsou využívány poznatky genetiky, genomiky, metabolomiky a proteomiky .Především v posledních deseti letech je na základě rozvoje nových molekulárních metod a výsledků molekulárně patologických studií vyvíjena snaha k integraci získaných informací do klinické praxe. Cílem je přesněji charakterizovat molekulární substrát, který přispívá ke vzniku arytmie. Integrace získaných informací přináší nové aspekty a  přispívá k  porozumění molekulárně biologickým mechanismům fi brilace síní. Pokroky v  genetice a  genomice rozšiřují naše možnosti identifi kovat ohrožené jedince, přesněji charakterizovat molekulární substrát, který vede ke vzniku arytmie, nabízí se i možnost cílené léčby.

■ Kouření

■ Diabetes mellitus

■ Hypertrofi e levé komory

■ Neznámé

■ Infarkt myokardu

■ Hypertenze

■ Srdeční selhání

■ Chlopenní onemocnění

1 %

1 %

4 %

8 %18 %

12 %

14 %

42 %

58 %

14 %

10 %

5 %

2 %

4 %

2 %

5 %

Ženy Muži

Obr. 2.1 – Rizikové faktory fi brilace síní.

GENETIKA FIBRILACE SÍNÍ J. Petřková

kapitola 2

22

2.2 Etiologické faktory vzniku fi brilace síní

V  mnoha studiích byla popsána řada populačních rizikových faktorů, které jsou spojo

vá ny s rizikem vzniku fi brilace síní. Vyšší výskyt arytmie u mužů je známý, příčinu rozdíl

ného výskytu neznáme. Kumulativní riziko fi brilace síní je také populačně závislé, např.

ve studii ARIC (the Atherosclerosis Risk in Communities) bylo popsáno vyšší riziko pro

afroamerickou populaci.

1

Přehled základních rizikových faktorů u obou pohlaví je na ob

rázku 2.1. Známé rizikové faktory nenalézáme u významné skupiny pacientů s diagnózou

fi brilace síní.

Významným rizikovým faktorem je věk nemocných, průvodním jevem stárnutí je diasto

lická dysfunkce, s  postupujícím věkem dochází ke strukturální remodelaci myokardu.

U více než 70 % pacientů s fi brilací síní nalézáme srdeční onemocnění.

2

Nejčastěji hyper

tenzi, onemocnění srdečních chlopní, srdeční selhání a  ischemickou chorobu srdeční.

3

Méně často nacházíme onemocnění peri- nebo myokarditidou a hypertrofi ckou kardio

myopatii.

Vznik fi brilace síní podporují také „mimosrdeční“ faktory, např. vysoká spotřeba alko

ho lu,

4

diabetes mellitus nebo hypertyreóza. Rizikovým faktorem je obezita a  spánková

apnoe.

5

Prokázána je úloha autonomního nervového systému.

6

2.3 Fibrilace síní je multifaktoriální a komplexní onemocnění

U  většiny pacientů vzniká fi brilace síní jako důsledek souběžně působících mnohočet

ných faktorů. Uplatňují se faktory genetické, zevní vlivy i strukturální abnormality srdeč

ního svalu (obr. 2.2). Je snahou objasnit, jakými patofyziologickými mechanismy tyto

jednotlivé kategorie přispívají.

Před deseti lety bylo známo velmi málo informací o možném genetickém podkladu fi bri

lace síní. Nyní dochází k rychlému nárůstu informací. Bylo objeveno několik kauzálních

Obr. 2.2 – Etiopatogeneze fi brilace síní.

Genetické faktory

- primární geny

- modifi kující geny

Epigenetické

a proteomické

faktory

Zevní vlivy

- diabetes

- hypertenze

- obezita

- alkohol

- spánková apnoe

Strukturální abnormality

srdce

- zánět

- metabolické změny

- hypertrofi e

- remodelace

Fibrilace

síní

GENETIKA FIBRILACE SÍNÍ J. Petřková

2kapitola

23

mutací fi brilace síní a jejich patofyziologická úloha je intenzivně analyzována.

7

Současně

velký rozvoj celogenomových asociačních studií (GWAS) přináší nové poznatky o gene

tické predispozici ke vzniku fi brilace síní.

8

Tyto poznatky umožňují zpřesňovat naše zna

losti o patofyziologii onemocnění.

Klinicky můžeme dělit fi brilaci síní do 3 základních kategorií: paroxysmální, perzistující

nebo permanentní. U poslední kategorie už je přítomen substrát, který z důvodu struktu

rální remodelace není reverzibilní. Tyto fi brotické změny síně jsou velmi důležitým fakto

rem, který napomáhá udržovat arytmii.

9

Dobře charakterizovanou profi brotickou mole

kulou, která hraje velmi důležitou roli v patogenezi fi brilace síní, je angiotenzin II.

10

Nově

se objevují data o  možném profi brotickém působení dalších molekul, popsány jsou

mikr oRNA (nekódující RNA, které tlumí translaci), jmenovitě miR-29.

11

Tyto molekuly

jsou navíc intenzivně zkoumány pro svůj možný terapeutický potenciál.

12

2.4 Fibrilace síní je heterogenní onemocnění

Klinicky můžeme pacienty s fi brilací síní rozdělit do dvou základních skupin. První sku

pina je poměrně malá skupina obvykle mladších pacientů s idiopatickou (lone) fi brilací

síní. Tito pacienti mají často pozitivní rodinnou historii onemocnění a  nemají struktu

rál ní onemocnění srdce. Převážná většina pacientů spadá do skupiny druhé, většinou

starších pacientů, s nálezem strukturálního postižení srdce.

2.5 Rodinná anamnéza fi brilace síní

Do nedávné doby jediné genetické údaje u pacientů s fi brilací síní představovaly rodinná

anamnéza, rasa či etnická příslušnost. Praktikující lékaři ale vždy vnášeli do své rutinní

denní praxe algoritmy rozvrstvující individuální riziko na základě anamnestických a kli

nických dat.

Anamnestická data dokládající možnou dispozici ke vzniku onemocnění byla nalezena

v mnoha klinických studiích. Tak např. výzkumníci z Framingham Heart Study pozoro

vali u pacientů s alespoň jedním z rodičů s diagnózou fi brilace síní 1,8× vyšší riziko roz

voje tohoto onemocnění než u  těch, kteří měli negativní rodinnou anamnézu.

13

To t o

rizi ko bylo 3,2× vyšší , pokud byl jeden z rodičů postižen fi brilací síní do věku 75 let.

V populační islandské studii zahrnující více než 5000 pacientů s fi brilací síní měli potom ci

pacientů s  fi brilací síní 1,77× vyšší riziko vzniku arytmie než běžná populace. Pokud se

fi brilace síní manifestovala u rodičů do 60 let, měli jejich potomci 4,67× vyšší riziko roz

voje fi brilace síní než běžná populace.

14

2.6 Fibrilace síní je geneticky heterogenní onemocnění

Byly popsány mutace, které jsou kazuální/příčinné pro vznik familiárních forem fi brilace

síní. U  nefamiliární fi brilace síní, kde je mechanismus vzniku fi brilace síní komplexní

a multifaktoriální, bylo popsáno několik genetických variant, které zvyšují riziko vzniku

fi brilace síní.

2.6.1 Familiární fi brilace síní

Rodinný výskyt fi brilace síní je především nápadný u  pacientů s  idiopatickou nebo tzv.

lone fi brilací síní. Pacienti mají časný výskyt fi brilace síní. Nenalézáme strukturální one

mocnění srdce. Více než 30 % pacientů má prvostupňové příbuzné s fi brilací síní.

15,16

Jako první kauzální gen pro fi brilaci síní byl určen gen KCNQ1 zodpovědný také za

LQT1.

17

Mutace pro fi brilaci síní je aktivační (získání funkce) na rozdíl od mutace

GENETIKA FIBRILACE SÍNÍ J. Petřková

kapitola 2

24

ve dou cí ke ztrátě genu (ztráta

funkce) pozorované u  pacientů

s  LQT1. Spojení mezi KCNE2,

KCNE3, KCNJ2, KCNA5 a fi bri

lací síní potvrdila role mutací

v  kanálech zodpovědných za

proudy draslíku. Dosud bylo po

psáno 17 kauzálních mutací pro

fi brilaci síní, jsou lokalizovány

většinou v  genech kódujících

iontové kanály a  méně často

v  genech pro ne iontové kanály

(tab. 2.1). Tyto monogenní mu

tace jsou v populaci vzácné, mají

ale vysokou penetranci onemoc

nění (obr. 2.3). Penetrance není

úplná, diskutuje se o  úloze mo

difi kujících genů. Monogenní

formy onemocnění nalézáme

u pacientů s familiární idiopatic

kou fi brilací síní. Mutace kódu

jí cí srdeční iontové kanály,

síňo vý natriuretický peptid byly

popsány v  izolovaných přípa

dech a  u  malých dětí.

18

Imple

mentace genetických dat, identi

fi kace těchto vzácných genových

variant v  postižených rodinách

Tab. 2.1 – Geny, ve kterých byla nalezena kauzální

mutace pro fi brilaci síní.

Gen Jeho význam Lokus ABCC9 gen pro draslíkový kanál 12p12.1 GJA1 gen pro connexin 6q22-q23 GJA5 gen pro connexin 1q21.1 KCNA5 gen pro draslíkový kanál 12p13 KCNE2 gen pro draslíkový kanál 21q22 KCNE3 gen pro draslíkový kanál 11q13-q14 KCNE5 gen pro draslíkový kanál Xq22.3 KCNH2 gen pro draslíkový kanál 7q35-q36 KCNJ2 gen pro draslíkový kanál 17q23-q24 KCNQ1 gen pro draslíkový kanál 11p15 NPPA gen pro axiální natriuretický peptid A 1p36-p35 NUP155 gen pro nuclear pore complex 5p13 RYR2 gen pro ryanodinový receptor 2 1q43 SCN1B gen pro sodíkový kanál 19q13.1 SCN2B gen pro sodíkový kanál 11q23 SCN5A gen pro sodíkový kanál 3p21 TBX5 gen pro T-box transkripční faktor 5 12q24.1

Obr. 2.3 – Monogenní a polygenní forma mutací.

Mendelovská

monogenní

dědičnost

KCNQ1, SCN5A, NPPA

Polygenní dědičnost

PITX2, KCNN3, ZFHX3

velký 50

malý 1,1

0,5 %

vzácné běžné

Alelická frekvence

5 %

Efekt

účinku

GENETIKA FIBRILACE SÍNÍ J. Petřková

2kapitola

25

umožňuje v časném období života vyhledat jejich nositele s rizikem rozvoje fi brilace síní, také by mohla být vodítkem k individualizaci terapie. Penetrance onemocnění u nositelů mutace je různá. Jedním z možných vysvětlení tohoto fenoménu je koexistence alel modifi kujících genů, možná běžných SNP (jednonukleotidový polymorfi smus), které alterují zvýšenou senzitivitu ke vzniku fi brilace síní. Byla testována hypotéza, že běžná genetická mutace pro fi brilaci síní na chromozomu 4q25 ovlivňuje variabilitu penetrance fi brilace síní u  pacientů s  familiárním typem onemocnění a s fenotypem fi brilace síní.

19

V malé skupině pacientů byl výskyt dvou běžných alel spo

jen s klinickou manifestací poruchy iontových kanálů. To by podporovalo názor, že genetická stavba fi brilace síní je komplexní a může zahrnovat obojí, vzácné i běžné genetické mutace. 2.6.2 Nefamiliární fi brilace síní Současný rychlý rozvoj celogenomových asociačních studií (GWASs) je zdrojem informací o asociacích genových variant s fi brilací síní (obr. 2.4). U nefamiliární fi brilace síní bylo popsáno několik genetických variant, které zvyšují riziko vzniku fi brilace síní. Tyto varianty jsou v populaci běžné, přispívají malým rizikem ke vzniku fi brilace síní (obr. 2.3). V  roce 2007 islandská celogenomová studie identifi kovala lokus na chromozomu 4q25 asociovaný s fi brilací síní u subjektů všech věkových kategorií.

20

Byly popsány 2 nekó du jící

Obr. 2.4 – Pozice tří lokusů asociovaných s fi brilací síní na chromozomech.

1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 12 14 16 18 21 X

Chromozomy

-log

10

(P)

25

20

15

10

5

Upraveno podle Magnami JW, et al. Circulation 2011; Ellinor PT, et al. Nat Genet 2010

GENETIKA FIBRILACE SÍNÍ J. Petřková

kapitola 2

26

jednonukleotidové polymorfi smy (SNPs), které

byly nezávisle asociovány s  fi brilací síní, a  tento

nález byl následně replikován ve dvou evropských

populacích a  jedné asijské. Jednonukleotidový

polymorfi smus (SNP) rs2200733 zvyšoval riziko

vzniku fi brilace síní 1,71×, SNP rs10033464 zvy

šoval riziko vzniku fi brilace síní 1,42×. Dosud

popsané rizikové varianty v celogenomových aso

ciačních studiích jsou uvedeny v tabulce 2.2. Na

příkla