načítání...
nákupní košík
Košík

je prázdný
a
b

E-kniha: Farmakologie - Lékařské repetitorium - MUDr. Jiří Slíva

Farmakologie - Lékařské repetitorium

Elektronická kniha: Farmakologie - Lékařské repetitorium
Autor:

Farmakologie je velice dynamicky se rozvíjejícím oborem. Poznatků o nových léčivech a jejich mechanismech účinků přibývá a vydané učební texty rychle zastarávají. Tato kniha je ... (celý popis)
Titul je skladem - ke stažení ihned
Médium: e-kniha
Vaše cena s DPH:  174
+
-
5,8
bo za nákup

ukázka z knihy ukázka

Titul je dostupný ve formě:
elektronická forma tištěná forma

hodnoceni - 69.2%hodnoceni - 69.2%hodnoceni - 69.2%hodnoceni - 69.2%hodnoceni - 69.2% 80%   celkové hodnocení
2 hodnocení + 0 recenzí

Specifikace
Nakladatelství: TRITON
Dostupné formáty
ke stažení:
PDF, PDF
Upozornění: většina e-knih je zabezpečena proti tisku
Médium: e-book
Počet stran: 394
Rozměr: 21 cm
Úprava: ilustrace
Vydání: 1. vyd.
Jazyk: česky
ADOBE DRM: bez
ISBN: 978-80-738-7500-8
Ukázka: » zobrazit ukázku
Popis / resumé

Kniha poskytuje zjednodušený, ucelený pohled na aktuální farmakologii, je určena zejména studentům lékařských oborů.

Popis nakladatele

Farmakologie je velice dynamicky se rozvíjejícím oborem. Poznatků o nových léčivech a jejich mechanismech účinků přibývá a vydané učební texty rychle zastarávají. Tato kniha je vydávána s cílem poskytnout všem čtenářům co možná nejucelenější přehled ve formě jednoduše a srozumitelně psaného textu, a to se zaměřením na stěžejní oblasti, jejichž porozumění je předpokladem pro úspěšné absolvování zkoušky z farmakologie u studentů medicíny či studentů v bakalářském kurikulu nejrůznějších zdravotních oborů.

Kniha je koncipována jako učebnice a vzniká mimo jiné na podkladě požadavků ze strany studentů. Snahou obou autorů je umožnit co možná nejsnazší a nejjednodušší formou pochopit základní principy, kterých je v současné racionální farmakoterapii využíváno. Vzhledem však k prakticky nepřebernému množství účinných látek budou v textu zmíněny zejména ty látky, které jsou dnes běžně užívány a nebo se jejich rozmach teprve předpokládá, a to v kontextu nejenom jejich mechanismu působení, ale rovněž vybraných farmakokinetických ukazatelů, kontraindikací či potenciálních nežádoucích účinků.

Předmětná hesla
Zařazeno v kategoriích
MUDr. Jiří Slíva - další tituly autora:
Recenze a komentáře k titulu
Zatím žádné recenze.


Ukázka / obsah
Přepis ukázky

TRITON

Praha / Kroměříž


Jiří Slíva

Martin Votava

Farmakologie




Vyloučení odpovědnosti vydavatele

Autoři i  vydavatel věnovali maximální možnou pozornost tomu, aby informace zde

uváděné odpovídaly aktuálnímu stavu znalostí v době přípravy díla k vydání. I když tyto

informace byly pečlivě kontrolovány, nelze s  naprostou jistotou zaručit jejich úplnou

bezchybnost. Z  těchto důvodů se vylučují jakékoli nároky na  úhradu ať již přímých, či

nepřímých škod.

Tato kniha ani žádná její část nesmí být kopírována, rozmnožována ani jinak šířena bez

písemného souhlasu vydavatele.

Autoři:

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D.

Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha

Ústav farmakologie 3. LF UK, Praha

MUDr. Martin Votava, Ph.D.

Farmakologický ústav 2. LF UK, Praha

Recenzent:

prof. MUDr. František Perlík, DrSc.

Farmakologický ústav 1. LF UK a VFN

Podpořeno z VZ: MSM 0021620816

© Jiří Slíva, Martin Votava, 2011

© Stanislav Juhaňák – Triton, 2011

Cover © Renata Brtnická, 2011

Vydal Stanislav Juhaňák – Triton,

Vykáňská 5, 100 00 Praha 10,

www.tridistri.cz

ISBN 978-80-7387-500-8


Obsah

Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11

Úvod . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

I. OBECNÁ FARMAKOLOGIE

1 Farmakokinetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2 Farmakodynamika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24

3 Farmakogenetika a farmakogenomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

4 Farmakoekonomika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

5 Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

6 Lékové interakce a nežádoucí účinky léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 40

7 Zvláštnosti farmakoterapie u těhotných . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

8 Zvláštnosti farmakoterapie při kojení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

9 Specifi ka farmakoterapie v dětském věku . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

10 Specifi ka farmakoterapie ve stáří . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56

II. SPECIÁLNÍ FARMAKOLOGIE

11 Vegetativní nervový systém – sympatikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

12 Vegetativní nervový systém – parasympatikus . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

13 Antihypertenziva – léčiva ovlivňující systém

renin-angiotenzin-aldosteron . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79


14 Blokátory vápníkových kanálů a ostatní antihypertenziva . . . . . . . . 86

15 Léčba akutní a chronické ischemické choroby srdeční

a ostatní vazodilatancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91 16 Digitalisové alkaloidy a ostatní inotropika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 17 Antiarytmika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100 18 Protidestičková léčiva a venofarmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 19 Léčiva ovlivňující koagulaci . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 20 Antianemika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117 21 Hypolipidemika a antiobezitika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121 22 Diuretika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 23 Léčba alergických stavů, antihistaminika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131 24 Léčiva používaná u astma bronchiale a CHOPN . . . . . . . . . . . . . . . 135 25 Antitusika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 26 Expektorancia, mukolytika a plicní surfaktanty a léčiva

využívaná u cystické fi brózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 27 Léčiva ovlivňující GIT I: poruchy acidity . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 149 28 Léčiva ovlivňující GIT II: obstipancia, laxativa, spasmolytika a defl atulencia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 154 29 Léčiva ovlivňující GIT III: prokinetika, hepatoprotektiva,

látky ovlivňující žluč a žlučové cesty, látky užívané

u střevních zánětů, probiotika a prebiotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 30 Antiemetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 164 31 Stomatologika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168 32 Neopioidní analgetika a nesteroidní antifl ogistika,

antimigrenika a léčiva využívaná u dny a jiných onemocnění

kloubů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 33 Opioidní analgetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 34 Periferní a centrální myorelaxancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190


35 Celková anestetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 195

36 Lokální anestetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

37 Antiparkinsonika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

38 Kognitiva a nootropika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 214

39 Antiepileptika a léčiva u ostatních neurologických onemocnění . . . 220

40 Antidepresiva a „stabilizátory nálady“ . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 230

41 Anxiolytika a hypnotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242

42 Antipsychotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

43 Lékové závislosti . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 254

44 Léčba intoxikací . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

45 Cytostatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 268

46 Látky ovlivňující imunitní systém . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279

47 Pasivní a aktivní imunizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

48 Antibakteriální léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 287

49 Antimykotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 302

50 Antivirotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 305

51 Antituberkulotika a antileprotika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

52 Antiparazitika a antimalarika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

53 Prolaktin, hormony zadního laloku hypofýzy a hypothalamu . . . . 314

54 Léčiva používaná v porodnictví a urologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

55 Pohlavní hormony, hormonální substituční léčba

a hormonální kontraceptiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328

56 Léčiva ovlivňující štítnou žlázu a příštitná tělíska . . . . . . . . . . . . . . . 343

57 Léčiva ovlivňující kostní metabolismus . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 348

58 Hormony kůry nadledvin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

59 Hormony ovlivňující růst . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362


60 Hormony pankreatu a antidiabetika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 365

61 Infuzní roztoky a parenterální výživa . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 375

62 Homeopatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 377

63 Léčiva využívaná v oft almologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

64 Kontrastní látky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

Rejstřík účinných látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383


11

Předmluva

Farmakologie je dynamicky velmi rychle se rozvíjející obor, ve kterém se

úzce prolínají poznatky z  fyziologie, biochemie či molekulární biologie,

a současně obor refl ektující klinické aspekty daného onemocnění. Třebaže

množství registrovaných léčiv se každým rokem zvyšuje, je třeba siuvědomit i  složitou cestu, kterou musí potenciálně účinná nově objevená léčivá

látka urazit, než začne být hodnocena v klinických studiích, a dostane se tak

až k nemocnému. Ani poté však její životní cyklus nekončí. I po uvedení do

běžné klinické praxe je neustále sledována její bezpečnost a v případěobjevení jiné látky s  lepším účinnostně bezpečnostním profi lem je jí zcela nahrazena. Vskutku není mnoho léčivých látek, které jsou běžně užívány po

dobu několika desetiletí.

Počátek 21. století lze vnímat jako nebývalý rozmach praktického využití poznatků molekulární biologie. Raketový nástup biologických léčivznamenal velký přínos v léčbě celé škály onemocnění napříč nejrůznějšímimedicínskými obory. Armamentarium léčiv užívaných lékaři s odstupemněkolika málo let po jejich ukončení studia na vysoké škole se tak výrazně mění a mnohdy je jen velmi složité se v dané oblasti rychle zorientovat. Snahou tohoto textu je tomu alespoň částečně napomoci a poskytnout čtenářizjednodušený, avšak ucelený pohled na aktuální farmakologii.

Naše velké díky patří panu prof. MUDr. Františkovi Perlíkovi, DrSc., za jeho vstřícné a podnětné komentáře a za cenné připomínky ze stranymediků MUC. Ivy Formanové a MUC. Jiřího Bonaventury.

Pevně věříme, že každému zájemci o  farmakologii bude tato publikace vycházející v rámci edice Lékařské repetitorium k  užitku, byť primárně je určena pro studenty lékařských oborů. Za případné komentáře a  náměty předem děkujeme.

MUDr. Jiří Slíva, Ph.D., a MUDr. Martin Votava, Ph.D.



13

Úvod

Farmakologie je velmi dynamicky se rozvíjející obor, který se zabýváinterakcí chemické látky (léčiva) s živým organismem, přičemž jednotlivé látky

mohou být využity k  preventivním, diagnostickým či terapeutickým účelům.

V rámci této nauky o léčivu se rozlišuje několik podoborů, které nainterakci léčivé látky a našeho těla nahlížejí z různých pohledů. Tato učebnice se zaměřuje především na popis farmakodynamiky a farmakokinetiky, které jsou na obecné rovině rozebrány hned v úvodních kapitolách. Velmizjednodušeně lze říci, že farmakokinetika sleduje chování léčiva v organismu („co dělá organismus s  léčivem“), zatímco farmakodynamika se zabývá účinky, které léčivo vyvolá („co dělá léčivo s organismem“) – Obrázek 1.

Z  dalších disciplín zmiňme farmakoekonomiku (hodnotí nákladovou efektivitu léčebného postupu), farmakoepidemiologii (hodnotí spotřebu a užívání léčiv), farmakogenetiku (hodnotí účinek léčiva ve vztahuke genetické výbavě organismu) a farmakovigilanci (sleduje bezpečnost užívaných léčiv).

Obecné defi nice, proces registrace, dohled a zacházení s léčivy upravuje zákon č. 378/2007 Sb. Pojem léčivo je souborné označení pro léčivou látku (živočišného, rostlinného, mikrobiálního, nerostného či syntetickéhopůvodu) a léčivý přípravek. Obrázek 1 Vztah mezi léčivem a lidským organismem

farmakodynamika

ORGANISMUS LÉČIVO

farmakokinetika


Farmakologie

14

Léčivé přípravky lze rozdělit na hromadně vyráběné (HVLP, téžspeciality – vyráběny v originálních či generických farmaceutických společnostech)

a individuálně připravované (IPLP, též magistraliter – připravoványv lékárnách). HVLP mohou být volně prodejné (tzv. OTC – over the counter) nebo vázané na lékařský předpis (tzv. Rx přípravky) s  platností 14  dní na běžné přípravky, 5 dnů na antimikrobiální přípravky a 1 den, byl-li vystavenlékařskou službou první pomoci (LSPP) či rychlou zdravotnickou pomocí (RZP).

Každý léčivý přípravek je charakterizován svým obchodním názvem,přičemž více přípravků může obsahovat tutéž účinnou látku (tzv. generický

název). V naprosté většině léčivých přípravků jsou obsaženy i látkypomocné (tzv. excipienty, které doplňují účinek a  vlastnosti hlavní účinné látky,

upravují chuť, barvu, zápach, rozpad či jsou nezbytné pro danou lékovou

formu, např. jako pojiva, pufry apod.). Výrobní série HVLP je označována

jako šarže přípravku.


I.

OBECNÁ FARMAKOLOGIE



17

1

Farmakokinetika

Farmakokinetika se zabývá osudem léčiva a  jeho metabolitů v  organismu,

který je charakterizován absorpcí, distribucí, metabolismem a  eliminací.

Farmakokinetických principů a  výpočtů se využívá k  určení vztahu mezi

farmakokinetickými procesy a vlastním farmakologickým či toxickýmúčin

kem léčiva, k  výpočtu dávky podaného léčiva a  dávkovacích intervalů

u zdravých jedinců či u jedinců s renální nebo hepatální insufi ciencí, nebo

k odhalení potenciálních farmakokinetických interakcí.

Absorpce

Absorpce je děj, který popisuje vstřebávání léčiva do organismu (nejčastěji

systémové cirkulace) z místa jeho aplikace. Jednou z nejdůležitějších veličin,

které ji charakterizují, je biologická dostupnost (F). Biologická dostupnost

defi nuje množství léčiva vyjádřené v  procentech, v  němž dosáhne systé

mové cirkulace, a tudíž i často místa svého účinku. K nejdůležitějšímpara

metrům charakterizujícím absorpci se řadí maximální plazmatická kon

centrace, která se označuje jako c

max

, a  doba, za kterou je jí dosaženo, se

označuje jako t

max

. Množství vstřebané látky v  čase udává tzv. plocha pod

křivkou, AUC (area under the curve). Její vyšší hodnota značí dosažení

vyšších koncentrací, delší setrvání v plazmě anebo obojí. Může býtstanove

na v jednotlivých časových intervalech (AUC

t

) po podání anebo jakocelko

vá (AUC

), kdy je všechno léčivo vyloučeno z  organismu. Její jednotkou

jsou g.s/l, nejčastěji se udává v  mg.h/l. Biologická dostupnost se vypočítá

jako poměr plochy pod křivkou např. po perorálním podání ve srovnání

s plochou pod křivkou po intravenózním podání léčiva, u kterého seteore

ticky dosahuje 100% biologické dostupnosti.

Absorpce může být ovlivněna řadou faktorů. Rozhodující je zejména

aplikační cesta, která se dělí na enterální (perorální, sublinguální, rektální)

a  parenterální (transepiteliální/transdermální, inhalační či injekční). Dále


Farmakologie

18

o  absorpci rozhoduje léková forma (pevná, polotuhá, tekutá či plynná),

množství účinné látky, prokrvení, velikost resorpční plochy a  samozřejmě

i základní fyzikálně-chemické vlastnosti léčiva. Významná je ionizacemolekul – zatímco ionizované formy jsou výrazně polárnější a  hůře pronikají

skrze biologické membrány, formy neionizované jsou lipofi lnějšía pronikají mnohem snadněji. To vysvětluje, proč se např. slabé kyseliny (např.kyselina acetylsalicylová či ibuprofen) vstřebávají již v žaludku – díky nízkému

pH jsou mnohem méně disociovány, než by byly v tenkém střevě.

Perorální podání je nejčastější, nejbezpečnější a nejpohodlnější cestou podávání léčiva. Nehodí se však pro všechny účinné látky, některé se nevstřebávají či se rozkládají v gastrointestinálním traktu. V případěperorálního podání se léčivo dostává do portálního oběhu a následně do jater, kde zpravidla bývá ihned metabolizováno. Hovoříme o  tzv. efektu prvního průchodu játry (fi rst pass eff ect). Tento je vysoký např.u glycerol-trinitrátu (nutnost sublinguálního podání), opioidů a řady dalších látek. Absorpce je ovlivněna i věkem. U seniorů je třeba brát v úvahu mnohdy nižší kyselost žaludeční šťávy (tj. vyšší pH), pokles resorpční plochy, zhoršené prokrvení splanchniku (např. při ateroskleróze) nebo sníženou motilitu. Obdobně i u nejmenších dětí je pH žaludku vyšší než u dospělých. Peristaltika jezpočátku nepravidelná, posléze vyšší než v  dospělosti. Perorálně se podávají většinou pevné lékové formy (tablety, kapsle) a roztoky, při potřeběkontinuálního uvolňování jsou k dispozici retardované lékové formy, ze kterých se účinná látka uvolňuje až 1 den, či enterosolventní lékové formy, kdy se účinná látka uvolní až v duodenu a není negativně ovlivněna kyselým pH žaludku.

Při sublinguálním podání se účinná látka vstřebává již v  dutině ústní a obchází se tak portální oběh. Velice rychle je tak dosaženo jejího účinku. Nejčastěji je tohoto využíváno při podávání nitroglycerinuu symptomatické anginy.

Rektální podání se může používat např. u nespolupracujících pacientů či u pacientů v bezvědomí. Často se volí u dětí. Při rektálním podání je menší efekt prvního průchodu játry, avšak absorpce je více variabilní.

Parenterální podání léčiv zahrnuje podání intravenózní,intramuskulární, subkutánní, inhalační či transdermální. Výhodou intravenózního je přesnost podané dávky a  rychlost nástupu účinku. Při intramuskulárních injekcích dále záleží na místě, kam je injekce podána, a na prokrvení dané oblasti. Intramuskulárně se mohou podávat i depotní suspenze, z nichž se


19

Farmakokinetika

účinná látka uvolňuje až několik týdnů. Transdermálně se formou náplastí

podávají některá léčiva (např. analgetika, hormonální antikoncepce), která

postupně přecházejí do systémového oběhu a není nutno je opakovaněperorálně podávat.

Dalším způsobem podávání je podávání lokální, kdy se látka můžeaplikovat ve formě mastí či gelů (např. antimykotika, analgetika) či ve formě inhalační (např. antiastmatika). Výhodou je cílený účinek s  omezením systémových účinků, nevýhodou je pak omezená účinnost např.u analgetik. Distribuce Jakmile se léčivo dostane do organismu, počíná jeho distribuce, kteroupoisuje veličina distribuční objem, V

d

. Jedná se o  poměr podané dávky

a v plazmě naměřené koncentrace léčiva. Jednotkou je l, případně l/kg.Jedná se o  fi ktivní objem celkové tělesné tekutiny nutný k  tomu, aby účinná

látka byla v  celém těle ve stejné koncentraci, jaká byla naměřena v  krevní

plazmě. Velké hodnoty distribučního objemu (mnohonásobně převyšující

objem těla) tak svědčí pro distribuci látky do intracelulárního prostoru

a malé (jednotky litrů) naopak pro setrvání v krevním řečištia extracelulárním prostoru. V distribuci léčiva sehrává důležitou roli hematoencefalická

bariéra (HEB) – schází pouze v oblasti area postrema a eminentia mediana,

u gravidních žen placenta.

Distribuce léčiva rovněž závisí na složení našeho těla. Organismusseniora má ve srovnání s mladým jedincem nepochybně nižší celkové množství vody (u novorozence 70–75 %, u nedonošence 80–85 % a u seniora 50–60 %) a obvykle více tukové tkáně na úkor svaloviny. Snižuje se proto distribuční objem u látek hydrofi lních (digoxin, aminoglykosidy aj.) a naopak sezvyšuje u  látek lipofi lních (benzodiazepiny, lipofi lní beta-blokátory aj.), s  čímž souvisí i delší setrvání léčiva v organismu se všemi konsekvencemi. Dalšími faktory ovlivňujícími distribuci jsou permeabilita kapilár, lokální rozdíly v  pH, průtok krve tkáněmi, rozpustnost ve vodě či v  tucích a  propustnost specifi ckých tkáňových bariér.

Každé podané léčivo je z větší či menší části vázáno na bílkoviny plazmy, nejčastěji albumin. Vazba na plazmatické bílkoviny je tak dalším důležitým faktorem, který hraje roli při distribuci léčiva v organismu a lékovýchinterakcích. Hypoalbuminemie tak vede ke zvýšení volné frakce léčiva, a  tedy


Farmakologie

20

i k více vyjádřeným účinkům (např. hypoglykemie u perorálníchantidiabetik). Vysoká vazba léčiva na plazmatické bílkoviny obvykle zpomaluje

a  omezuje prostup léčiva extravazálně, oddaluje rychlost nástupu účinku

a zmenšuje celkový účinek léčiva nebo zmenšuje i rychlost eliminacev ledvinách. Příkladem léčiva s vysokou vazbou na plazmatické bílkoviny jewarfarin či diazepam.

Biotransformace

Třebaže některá léčiva v  našem organismu nejsou metabolizována vůbec,

a vylučují se tak v nezměněné podobě (např. pregabalin), většina z nich je

metabolizována. Biotransformací se obvykle zvyšuje polarita, čímž se sníží

míra distribuce a omezí se proces reabsorpce v ledvinách.

Některé látky jsou do organismu vpravovány ve farmakologickyneúčinné podobě a aktivují se až v místě svého účinku. Tento proces označujeme jako bioaktivaci a  látky jako tzv. proléčiva (prodrugs) – např. inhibitory protonové pumpy, inhibitory ACE, prednison, ciklesonid aj. Opačnýmprocesem je bioinaktivace neboli detoxikace.

Ačkoliv většina léčiv je metabolizována v  játrech, biotransformace může rovněž probíhat v krevní plazmě, plicích či střevní stěně. Z chemickéhohlediska rozlišujeme I. a II. fázi biotransformace. V I. fázi jde nejčastěji o oxidaci, redukci či hydrolýzu na úrovni cytochromu P450 (lokalizovánv endoplazmatickém retikulu), přičemž obvykle vzniká chemicky reaktivnější produkt; ve II. fázi probíhá konjugace – nejčastěji s  kyselinou glukuronovou, sírovou či octovou, čímž se zvýší rozpustnost ve vodě a látka se snáze vyloučí močí.

Cytochrom P450 má řadu izoforem, které jsou odpovědné zametabolismus velké části podaných látek (nejvýznamnější je izoforma 3A4, dalšíizoformy jsou 1A2, 2A6, 2C9, 2D6 a 2E1). Důležité je vědět, že tytoenzymatické struktury mohou být na straně jedné stimulovány (indukovány) a  na straně druhé naopak inhibovány. K nejvýznamnějším induktorům je řazen rifampicin, karbamazepin, fenytoin, barbituráty či etanol. Z  inhibitorů zmiňme grapefruitový džus, některá antidepresiva ze skupiny SSRI (fluoxetin, paroxetin či fl uvoxamin), verapamil, amiodaron, cimetidin neboazolová antimykotika. Tyto souvislosti je třeba znát, chceme-li se vyvarovatnežádoucím lékovým interakcím.

Biotranformace může být dále ovlivněna genetickou výbavou jedince, přičemž mohou existovat velmi významné interindividuální rozdíly přime>


21

Farmakokinetika

tabolismu jednotlivých účinných látek, mohou existovat tzv. rychlí čipomalí metabolizátoři určité látky. Dalším faktorem je věk – jsou značné rozdíly

v  metabolismu novorozenců a  kojenců a  zhoršování funkcí jater ve stáří.

Metabolismus může pochopitelně ovlivnit probíhající nemoc jater, výživa,

pohlaví, těhotenství, tělesná konstituce či ovlivnění funkce jater látkamipřijímanými z prostředí.

Exkrece

Léčiva jsou z  těla vylučována ve formě mateřské molekuly (např. furosemid, digoxin aj.) nebo v podobě svých metabolitů. Nejdůležitějšímeliminačním orgánem jsou ledviny následované zažívacím traktema plícemi. Látka však může být dále vylučována ostatními tělními tekutinami

(pot, mateřské mléko, slzy apod.). Snadněji jsou vylučovány polárnísloučeniny (určitou výjimkou jsou látky vylučované plícemi). V ledvináchdochází k vylučování prakticky třemi způsoby: glomerulární fi ltrace,aktivní tubulární sekrece (např. penicilin, furosemid, morfi n, indometacin aj.)

a pasivní difuze skrze tubulární výstelku (digoxin, aminoglykosidy aj.).

Intenzita glomerulární fi ltrace závisí na velikosti molekuly, na stavuglomerulů (vyšší může být např. u  diabetické nefropatie) a  přirozeně i  na

míře, se kterou je podaná látka vázána na albumin plazmy (vyšší vazba =

nižší glomerulární fi ltrace).

U  seniorů je fyziologicky průtok krve ledvinami nižší a  snižuje se tak i glomerulární fi ltrace, a to aniž by docházelo k jakkoliv významnémuhromadění dusíkatých látek v organismu; klesá i tubulární sekrece. Je prototřeba zvýšené obezřetnosti při aplikaci látek, které jsou ledvinami primárně vylučovány (riziko nežádoucích účinků).

Vylučování látek z organismu se řídí kinetikou 0. nebo 1. řádu. Kinetika 0. řádu (nelineární či saturační kinetika) znamená, že léčivo je z organismu vylučováno za stejnou časovou jednotku vždy ve stejném množství v důsledku saturace eliminačních mechanismů (tj. pokles koncentrace v čase je lineární) – týká se např. fenytoinu, salicylátu či etanolu (u dospělého muže se etanol vylučuje rychlostí 1 g/10 kg/h).

Kinetika 1. řádu (lineární kinetika) znamená, že za stejnou časovoujednotku se z  organismu vyloučí stejné procento látky aktuálně přítomné v orga nismu (tj. pokles koncentrace v čase je exponenciální) – týká sevětšiny léčiv podaných v  terapeuticky účinných dávkách. Z  hlediska predikce


Farmakologie

22

plazmatických hladin a dosažení terapeutické odpovědi je jednoznačněvý

hodnější, je-li léčivo eliminováno kinetikou 1. řádu.

Rychlost eliminace léčiva z  organismu charakterizuje eliminační kon

stanta (K

e

), jednotkou je h

–1

. Eliminační konstantu lze získat výpočtem

z  rychlosti vylučování léčiva v  eliminační fázi a  je různá pro každé léčivo.

Biologický poločas (t

1/2

) je doba, za kterou se sníží koncentrace dané látky

v organismu o 50 %. To znamená, že kratší poločas má látka s rychlejšíeli

minací. Velmi krátký poločas v řádech několika sekund má např. adenosin;

naopak velmi dlouhý, několik týdnů až měsíců má např. amiodaron.

Biologický poločas lze vyjádřit rovnicí

t

1/2

= ln2/K

e

, neboli 0,693/K

e

Parametr clearance udává množství krve, které se za danou časovoujed

notku zcela očistí od sledované látky, jednotkou jsou ml/min/kg a dá sevy

jádřit rovnicí

CL = k

e

× V

D

, neboli K

e

= CL/V

D

, nebo také rovnicí CL = dávka/AUC

Pokud spojíme oba předchozí vzorce, vyjde nám výpočet biologického

poločasu následovně:

t

1/2

= (0,693 × V

D

)/CL

Clearance celková se skládá z  clearance renální a  clearance hepatální.

Z celkové clearance lze vypočítat hodnotu ustálené koncentrace léčiva (C

ss

)

při kontinuálním intravenózním či opakovaném perorálním podávání.

Plazmatická koncentrace v ustáleném stavu je přímo úměrná rychlostipo

dané infuze a clearance:

C

ss

= rychlost infuze/CL

Jestliže léčivo podáváme v intervalech kratších než 1,4 biologickéhopolo

času (1,4 je přibližně převrácená hodnota ln2), dochází k  jeho kumulaci,

avšak po 4–5 t

1/2

se plazmatická hladina ustálí (pravidlo 4–5 biologických

poločasů). Toto platí pro kinetiku 1. řádu, kterou se řídí většina podávaných

léčiv.


23

Farmakokinetika

Terapeutické monitorování koncentrací léčiv se provádí jen u některých

léčiv, která mají úzký terapeutický index, či jejich účinnost je velmi silně

a klinicky významně závislá na podané dávce. Nejčastěji se monitorujíně

která antibiotika, antiepileptika, cytostatika či imunosupresiva zejména

u ne mocných v kritickém stavu, geriatrických pacientů, novorozenců,chro

nických stavů a  u  polyfarmacie, kde hrozí nežádoucí farmakokinetické

a farmakodynamické interakce léčiv. Pro optimalizaci návrhufarmakote

rapie je pak třeba určit vhodně nastavenou dávku včetně dávkovacíhointer

valu.


24

2

Farmakodynamika

Farmakodynamika je odvětvím farmakologie, které se zabývá sledováním

terapeutických i toxických účinků léčiva na organismus.

Dle mechanismu účinku je možné léčiva dělit na látky působící: I. Nespecifi cky prostřednictvím

 osmózy

ovlivnění acidobazické rovnováhy

oxido-redukčních vlastností

adsorpce

povrchového napětí

chelatace

ovlivnění fl uidity membrán

ionizujícího záření II. Specifi cky prostřednictvím

receptorů

iontových kanálů

enzymů

transportních systémů

ostatních I. Nespecifi cké účinky léčiv 1. Látky působící osmotickými vlastnostmi Jedná se o osmoticky aktivní látky neschopné prostupovat napříčbiologickými membránami, které však zůstávají prostupné pro vodu. Ta se poosmotickém gradientu pozvolna dostává do místa koncentrovanějšího roztoku, a to dokud není dosaženo osmotické rovnováhy. Tímto mechanismempůsobí např. osmotická laxativa (laktulóza, makrogol aj.), osmotická diuretika


25

Farmakodynamika

(manitol) či roztoky mořské vody určené k dekongesci nosní sliznice(regis

trovány mohou být i jako zdravotnické prostředky).

2. Látky ovlivňující acidobazickou rovnováhu

Jednoduchým příkladem jsou antacida působící neutralizaci kyselinychlo

rovodíkové (např. hydroxid hořečnatý aj.), látky acidifi kující moč (např.

chlorid amonný) či látky využívané u  systémových poruch acidobazické

rovnováhy (např. hydrogenuhličitan sodný u metabolické acidózy aj.).

3. Látky působící oxido-redukčními vlastnostmi

Tímto způsobem působí některá antiseptika (např. peroxid vodíku),me

thylenová modř u methemoglobinemie či některá expektorancia (např.

N-acetylcystein působící redukci disulfidických můstků glykoproteinů

hlenu).

4. Adsorbencia

Typickým příkladem jsou adsorbencia využívaná u  střevních intoxikací.

Jedná se o  látky s  velkým povrchem schopné na sebe vázat (adsorbovat)

jiné látky, toxiny či některé patogeny (např. aktivní uhlí, diosmektit,ata

pulgit).

5. Surfaktanty, detergencia

Jde o povrchově aktivní látky využívané jako antiseptika (např.karbetopen

decinium bromid aj.), ale i některá antibiotika (např. polymyxiny – bazické

peptidy působící jako kationická detergens interagující s fosfolipidybakte

riálních membrán).

6. Chelátotvorné látky

Látky vytvářející komplexy (cheláty) s kovy, čímž brání jejich vazběs endo

genními ligandy. Předpokladem pro účinnost chelátů je hydrofi litavýsled

ného komplexu, která je nezbytná pro eliminaci ledvinami (např. dex ra

zoxan či deferasirox – chelací železa v  myokardu omezuje kardiotoxické

účinky komplexů železa s antracykliny).

7. Celková anestetika

Ačkoliv přesný mechanismus účinku těchto látek není znám, obecně se

předpokládá, že je dán ovlivněním fl uidity biologických membrán.


Farmakologie

26

8. Ionizující záření

Radionuklidy (např.

131

I,

90

Y) se mohou využívat k léčbě některýchnádorových a zánětlivých onemocnění či k diagnostickým účelům (

99m

Tc,

18

F,

11

C).

II. Specifi cké účinky léčiv

1. Receptory

Receptor je specifi cká buněčná struktura schopná interakce s ligandemlokalizovaná na buněčné membráně, v cytoplazmě či v buněčném jádře.Charakter této interakce je dán jednak schopností ligandu se na daný typreceptoru vázat – hovoříme o  tzv. afi nitě. Afi nita se vyjadřuje převrácenou

hodnotou disociační konstanty K

d

(koncentrace, při které je obsazeno 50 %

receptorů). Vnitřní aktivita popisuje schopnost látky vyvolat na receptoru

změny vedoucí k účinku.

Množství receptorů není stálé a může se měnit v závislosti na jejichaktivaci specifi ckým ligandem. Při dlouhodobém nedostatku ligandu se může jejich počet zvyšovat (up-regulace), v  opačném případě naopak snižovat (down-regulace).

Látky vázající se na receptor je možné dle výsledného účinku rozdělit na další typy. Plný agonista je látka, která vyvolává maximální odpověď přiobsazení všech receptorů. Parciální agonista vyvolává menší než maximální odpověď, i když jsou všechny receptory obsazeny. Afi nita parciálníhoagonisty se může lišit, může být vyšší i nižší, je tak nezávislá na vnitřní aktivitě. Parciální agonista tak může za přítomnosti plného agonisty působit jako antagonista.

Zvláštní případem je inverzní agonista, který stabilizuje receptor v jeho inaktivní konformaci. Tyto látky v případě vysoké spontánní aktivityreceptoru vyvolají protichůdný účinek, tj. po vazbě na receptor vyvolají opačnou odpověď, než jakou by vyvolal plný agonista.

Smíšení agonisté/antagonisté působí stimulačně na jeden typ receptoru a  na druhý naopak inhibičně (např. buprenorfi n působí jako agonista mí a antagonista kappa opioidních receptorů). Duální agonisté jsou látkypůsobící agonisticky na dvou typech receptorů (např. pramipexol působí stimulačně na receptorech D

2

a D

3

) a duální antagonisté, látky schopnéantagonistického působení na dvou různých receptorech (např. bosentan

působí antagonisticky na receptorech ETA a ETB jsou naopak neboalmorexant, jenž inhibuje aktivitu orexinových receptorů OX1R a OX2R).


27

Farmakodynamika

Jsou-li v  okolí receptoru různé látky, mohou o  tento receptor vzájemně

soutěžit (= kompetice) a  ve svých účincích se antagonizovat. Rozlišujeme

tak kompetitivní antagonismus, kdy se obě látky vážou na tutéž strukturu,

a nekompetitivní antagonismus, kdy antagonista přerušuje interakci mezi

receptorem a efektorem (např. blokátory vápníkových kanálů působí tak, že

zamezují vstupu kalcia do buňky, čímž nespecifi cky zabraňují kontrakcisvalových buněk navozené jinými látkami) – Obrázek 2. Vazba látek na danou

strukturu enzymu může být reverzibilní či ireverzibilní. Pro úplnostuveďme antagonismus fyziologický, kdy je účinek léčiva rušen jiným léčivem

působícím na stejnou strukturu, ovšem odlišným mechanismem (např.

Obrázek 2 Zjednodušené schéma závislosti účinku na dávce podaného léčiva. Pokud

je podaná samotná látka, je tento průběh vyjádřen sigmoideální křivkou(v semilogaritmickém grafu). Pokud je současně podán nekompetitivní antagonista, ani zvýšenou koncentrací původní látky nedosáhneme 100% účinku. Pokud je současně podán antagonista kompetitivní, celá křivka se posune doprava, tj. k  maximálnímu

účinku se dospěje, pokud se dosáhne zvýšené koncentrace původní látky. Při běžné

farmakoterapii se snažíme, aby podané dávky léčiva byly na lineární části této křivky,

což umožňuje lépe odhadovat jeho účinek.

léčivo podané

s nekompetitivním

antagonistou

léčivo podané

s kompetitivním

antagonistou

100 %

dávka (koncentrace) podaného léčiva [log]

účinek

samotné léčivo

účinek

nekompetitivního

antagonisty

účinek

kompetitivního

antagonisty


Farmakologie

28

účinky histaminu stimulujícího H

2

receptory parietálních buněk žaludeční

sliznice jsou antagonizovány inhibitory protonové pumpy), farmakokine

tický antagonismus, kdy jedno léčivo ovlivňuje farmakokinetické vlastnosti

druhého (např. antacida zabraňují vstřebávání tetracyklinů), či antagonis

mus chemický (např. neutralizace). Alosterický antagonismus či agonis

mus spočívá ve vzájemném rušení či posílení účinku vazbou na jiné místo

téhož receptoru než agonista (např. benzodiazepiny a  GABA na GABA-A

receptoru).

Dle mechanismu přenosu signálu lze receptory rozdělit do čtyř skupin:

 Receptory spojené s iontovými kanály (tzv. ionotropní receptory) –od

pověď v řádu milisekund. Jsou typické pro rychle působícíneurotransmi

tery – např. glutamátové, nikotinové či gabaergní.

 Receptory spřažené s Groteiny (metabotropní receptory) – odpověď

v řádu sekund. Rozlišujeme tři základní typyGroteinů: G

s

(systémade

nylylcykláza/cAMP) – např. beta-adrenergní či histaminové H

2

receptory

aj., G

q/1l

(systém fosfolipáza C/inositolfosfatidy) – např. alfa-1 adrenergní

či histaminové H

1

receptory, a G

i/o 

(systém iontových kanálů) – např.

muskarinové M

2

receptory, mí-opioidní receptory aj.

 Receptory s  enzymatickou aktivitou – odpověď v  řádu minut – např.

receptor pro atriální natriuretický peptid spřažený s guanylylcyklázovou

aktivitou či inzulinový receptor spřažený s tyrozinkinázou.

 Receptory regulující transkripci, nukleární receptory – odpověď v řádu

hodin až dnů – např. glukokortikoidní či estrogenové receptory.

2. Iontové kanály

Prostřednictvím iontových kanálů působí např. lokální anestetika. Ta jsou

po chemické stránce slabými bázemi, které volně difundují skrze buněčnou

membránu, aby se zevnitř navázaly na sodíkový kanál a  inaktivovaly jej.

V případě zánětu, kdy klesá pH, jsou více disociovány. Nemohou tedypro

nikat buněčnou membránou a jejich účinek tak může selhávat. Dalšímpří

kladem mohou být blokátory vápníkových kanálů bohatě využívanézejmé

na v kardiologii.

3. Enzymy

Nejčastěji se jedná o kompetitivní inhibitory enzymů. Ireverzibilně působí

např. kyselina acetylsalicylová na cyklooxygenázu, organofosfáty naacetyl


29

Farmakodynamika

cholinesterázu či disulfi ram na acetaldehyddehydrogenázu. Naopakreverzibilně působí např. neostigmin na acetylcholinesterázu, fi nasterid na 5-alfa

reduktázu či metylxantiny na fosfodiesterázu.

4. Transportní systémy

Příkladem budiž cílová struktura pro digoxin, Na

+

/K

+

ATP-áza přítomná

v  buněčné membráně kardiomyocytů, jejíž blokáda vede k  pozitivně inotropním účinkům. H

+

/K

+

ATP-áza přítomná na luminální straně parietálních buněk je blokována inhibitory protonové pumpy, což vede k potlačení

tvorby HCl.

5. Ostatní

 Tubulin – cílová struktura pro mitotický jed, kolchicin, jenž inhibicítvorby tubulinových řetězců tlumí vznik a rekonstrukci cytoskeletua zabraňuje tak dělení buněk.  DNA – její transkripce může být ovlivněna cytostatiky působícími jako

alkylancia či interkalancia.  Alfa-dornáza – štěpí mimobuněčnou DNA u osob s cystickou fi brózou.  VEGF (vaskulární endoteliální růstový faktor) – cílová struktura, nakterou přímo či nepřímo působí látky inhibující angiogenezu (např.bevacizumab – u karcinomu střeva, plic, ledvin či prsu, nebo pegaptaniba ranibizumab u makulární degenerace sítnice).  aj.

Užití jakéhokoliv léčiva může být vedle příznivých a chtěných účinkůprovázeno rovněž nežádoucími účinky. Pro účely hodnocení bezpečnosti léčiva byl proto zaveden tzv. terapeutický index (TI). Ten je defi nován jako poměr TD

50

a ED

50

(respektive v experimentech jako poměr LD

50

a ED

50

), kde TD

50

znamená dosis toxica media (dávka, při které se nežádoucí účinek objeví

u  50  % osob), LD

50

dosis letalis media (dávka, při které 50  % zvířat zemře)

a ED

50

dosis eff ectiva media, tj. dávka, která vyvolá chtěný účinek u 50 % osob.

Terapeutický index se používá jako parametr bezpečnosti léčiva. Vysokáhodnota znamená, že je velké rozpětí mezi účinnou a letální/toxickou dávkou. Při

nízkém TI je možnost překrývání koncentrací terapeutických a  toxických.

Prakticky tento poměr znamená, že látky s  hodnotou TI nižší než 2,0 nelze

použít, látky s hodnotou TI nízkou, ale vyšší než 2,0 je třeba terapeutickymonitorovat a látky s hodnotami TI > 10 lze považovat za relativně bezpečné.


Farmakologie

30

Rozdíl mezi TD

50

, respektive LD

50

a ED

50

označujeme jako terapeutickou

šíři. Jako terapeutické okno označujeme rozpětí mezi minimální účinnou

terapeutickou koncentrací/dávkou a  minimální toxickou koncentrací/dáv

kou, a tudíž se jedná o klinicky nejvýznamnější index bezpečnosti.


31

3

Farmakogenetika a farmakogenomika

Farmakogenetika je odvětví farmakologie zabývající se vlivem genetických

rozdílů mezi jednotlivci na účinky léků jim podávaných. Tyto genetickéroz

díly způsobují, že ne každý jedinec reaguje na totožnou účinnou látkustej

ným způsobem. Zmíněné rozdíly se označují jako genetické polymorfi smy.

Obecně je polymorfi smus defi nován jako odchylka v sekvenci DNA, která je

přítomna nejméně v  1  % populace, často však bývá rozšířena u  mnohem

vět šího počtu jedinců. O  genetický polymorfi smus se nejedná v  případě

vzniku genetické choroby (např. celá řada metabolických poruch). V  řadě

případů polymorfi smus vede ke snížené aktivitě například enzymu,recepto

ru, transportních proteinů, vzácněji naopak muže být aktivita větší. Jeodha

dováno, že u člověka se vyskytuje 11–15 milionů genetických polymorfi smů.

Přitom více než 90 % těchto rozdílů je tvořeno tzv. SNP (single nucleotide

polymorphisms), tedy jednonukleotidovými variaciemi v  DNA. Farmako

genetika studuje dopad těchto polymorfi smů na enzymy aktivující čidegra

dující léky, na receptory určující odpovědi na lék nebo na enzymy určující

syntézu substrátu pro daný lék. Mnohem užší oblast, farmakogenomika, se

pak zabývá individuální schopností jedince zacházet s léčivem, tj. variacemi

v absorpci, aktivaci, distribuci, vylučování nebo interakci s cílovoustruktu

rou (např. s  receptorem). Jedním z  hlavních úkolů farmakogenetiky, která

má bezprostřední praktický význam, je genotypizace enzymumetabolizují

cích léčiva. Na úrovni cytochromového systému je dnes odhaleno téměř

80  různých polymorfi smů. Takřka polovina z  tohoto počtu byla odhalena

v podskupině CYP 2D6. Tento izoenzym metabolizuje asi 25–30 % léků,na

příklad lipofi lní beta-blokátory, antiarytmika, antidepresiva čiantipsychoti

ka. Podle aktivity výsledného genotypu CYP 2D6 je možné odlišit pomalé

metabolizátory se dvěma nefunkčními alelami, střední (s jednou nefunkční

alelou), rychlé (s  dvěma funkčními alelami) a  ultrarychlé metabolizátory

(s  více kopiemi genu). U  pomalých metabolizátorů, tvořících 6–10  % naší

populace, dochází ke kumulaci, k  prodlouženému účinku léku a  častějším


Farmakologie

32

nežádoucím účinkům. Naopak u velmi rychlých metabolizátorů, kterých je

v naší populaci asi 5 %, běžnými dávkami nedosáhneme léčebného účinku.

Podobná situace je rovněž u CYP 2C9, metabolizujícího například warfarin,

losartan nebo nesteroidní antirevmatika. U  nejdůležitějšího enzymu CYP

3A4, kterým je metabolizováno asi 55 % všech užívaných léků, nebylyodha

leny funkčně významné polymorfi smy. Enzym CYP 2C9 je zodpovědný za

biotransformaci asi 10 % léků. Zajišťuje například degradaci warfarinu,ne

steroidních antirevmatik, antidiabetik ze skupiny derivátů sulfonylurey či

sartanů. Pomalí metabolizátoři, kteří jsou nositeli některých nefunkčních

alel tohoto enzymu, jsou v  populaci zastoupeni zhruba 20  % a  typicky se

u nich pozoruje snížená clearance daného léčiva s jeho prodlouženýmúčin

kem a rizikem vzniku nežádoucích účinků.

Genetický polymorfi smus můžeme pozorovat i u transportníchmembrá

nových proteinů a cílových receptorů. Mezi nejznámější případy patřípoly

morfi smus glykoproteinu P, který se podílí zejména na transportuxenobio

tik a  ovlivňuje tak metabolismus mnoha léčiv. Polymorfi smus cílových

receptorů se typicky podílí na vzniku tzv. multifaktoriálních chorob, např.

hypertenze či aterogeneze.


33

4

Farmakoekonomika

Farmakoekonomika je vědecká disciplína, která hodnotí celkovou hodnotu

farmakoterapeutických intervencí, služeb a  programů a  zkoumá klinické,

ekonomické a celospolečenské aspekty intervencí zdravotní péče v prevenci,

diagnostice, terapii a zvládání nemoci. Farmakoekonomika tudíž poskytuje

kritické informace pro dosahování optimální alokace zdrojů zdravotní péče.

Farmakoekonomika zahrnuje i nefarmaceutické formy terapeutických nebo

preventivních strategií, jako jsou např. chirurgické zákroky neboscreeningové postupy.

V současné době se zvyšuje ekonomická náročnost zdravotnictví vlivem několika faktorů. S rozvojem výzkumu v medicínské oblasti vstupují dosystému zdravotnictví nové, obvykle fi nančně nákladnější technologie, které jsou dále podpořeny i zlepšením diagnostických metod. Dále zvyšovánínároků na bezpečnost a kvalitu přípravků vede k vyšším nákladům přivýzkumu, výrobě a distribuci léčiva. Toto vše, spolu se stárnutím populace, vede k  dramaticky zvýšeným nárokům na zdravotní péči. Dostupné fi nanční zdroje, které společnost může vydat na zdravotní péči, se tak využitímfarmakoekonomických metod dají účelněji využívat.

Farmakoekonomické analýzy se dnes uplatňují zejména při určování úhrady léčivé látky z  prostředků veřejného zdravotního pojištění. Základním farmakoekonomickým výstupem je stanovení racionálnífarmakoteraie. Smyslem racionálního výběru léku je plně využít jeho terapeutickou hodnotu a snížit fi nanční náklady na léčbu využitím cenově přijatelnéfarmakoterapie tam, kde to je možné. Obecně léčiva a jejich režim podávání by měly být voleny podle charakteru onemocnění a typu pacienta. Výběr léčiva by měl být proveden z hlediska co nejmenšího fi nančního nákladu přidostatečném účinku. Navíc racionální užití léku zahrnuje motivace pacienta užívat lék a  hodnotit jeho účinky. Neméně důležitými obecnými výstupy farmakoekonomických analýz je stanovení kritérií pro popsání a kvantifikaci skutečné terapeutické účinnosti sledovaných léčiv, rozvoj medicínyzalo>


Farmakologie

34

žené na důkazech a rozvoj metod k určení velikosti a strukturování nákladů,

expertizní podklady pro stanovení racionálního výběru léčiv. Konkrétními

výstupy pak jsou stanovení ceny a úhrady léčiv, tvorba tzv. pozitivních listů

(seznam schválených léčivých přípravků zdravotní pojišťovnou, nemocnicí

apod.) či spoluúčast na tvorbě standardních léčebných postupů.

Ve farmakoekonomických analýzách se na jedné straně hodnotí náklady, které jsou přímé (např. náklady na léky a zdravotnický materiál, náklady na profesionální výkony, náklady na spotřebovaný čas zdravotnickýchpracovníků, odpisy použitého přístrojového a  jiného vybavení a  náklady na nemocniční péči) a nepřímé (např. ztráty plynoucí z nepřítomnosti napracovišti, snížení produktivity práce). Nedílnou součástí by měly být i náklady nehmotné, které se však velmi těžko objektivizují (např. bolest, strádánípacienta).

Na druhé straně rovnice ve farmakoekonomických analýzách jehodnocení prospěchu (benefi tu) určité farmakoterapeutické intervence. Tyto benefi ty se dají hodnotit podle určitého terapeutického výsledku (např. snížení mortality), ekonomicky (ztráta výdělku, vliv na DPH) a společensky (např. zvýšení kvality života).

Obecně se při farmakoekonomických analýzách musí přesně defi novat následující proměnné: pacient – pro koho je daná intervence použitá,léčba – přesně defi novaná farmakoterapeutická intervence, srovnávací léčba – alternativní farmakoterapeutická intervence, a výsledné ukazatele – nejlépe objektivní a klinicky významné proměnné, které lze měřit.

Analýza minimalizace nákladů (cost-minimization analysis) hledá léčebnou intervenci s  nejnižšími náklady při prokazatelně stejném přínosu. Může se využívat v případě, že obě léčebné intervence mají stejnou účinnost či je jejich odlišnost zanedbatelná. Příkladem této analýzy může býtstanovení defi nované denní dávky (či obvyklé denní terapeutické dávky)jednotlivých léčivých přípravků ve stejné skupině, generická substituce léčivých přípravků. U složitějších léčebných intervencí je zpravidla obtížné prokázat stejnou klinickou efektivitu.

Analýza nákladové prospěšnosti (cost-utility analysis) hodnotícíužitečnost (prospěšnost) terapie z  hlediska kvality života či preferencí terapie z hlediska pacienta (utilita = zdravotní stav nebo jeho zlepšení hodnocené jednotlivcem nebo společností). Tato analýza porovnává různé nemoci s různými klinickými výsledky, doplňuje měření výsledků terapieo hodnocení zdraví pacientem. Výsledkem jsou QALY („quality adjusted life years =


35

Farmakoekonomika

roky života se standardní kvalitou života“). Použití je vhodné u  intervencí

užitých u nemocí, kde kvalita života je významným výsledkem terapie (např.

léčba artritidy, použití cytostatik atd.). Nevýhodou této metody jezhodnocení a posouzení QALY pomocí dostupných tabulek.

Analýza nákladové efektivity (cost-eff ectiveness analysis) je nejčastějipoužívaný farmakoekonomický model. Srovnává vztah nákladů a efektu léčby vyjádřený nejčastěji objektivními biologickými změnami. Aby bylo biologické hodnocení využitelné ve farmakoekonomických analýzách typu nákladové efektivity, musí biologické hodnocení odrážet změny v průběhuléčení relevantní použité technologii a  umožnit kvantitativně vyjádřit míru nebo změnu prospěšnosti (např. přidaná léta životu, počet vyléčenýchpacientů apod.). Nevýhodou je často nedostatek některých dat (nákladůi přínosů), která jsou nutná pro přesné zhodnocení benefi tu určité intervence.

Primárně fi nanční hledisko používá analýza nákladů a přínosů(cost-benefi t analysis). Prospěšnost se hodnotí fi nančním přínosem pro jednotlivce nebo společnost, který je vyjádřen možností pacienta pracovat.


36

5

Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv

V  dnešní době je výzkum a  vývoj nových léčiv procesem velmi složitým

a nákladným. Odhady dnes hovoří asi o částce 800 mil. USD na vývojléčivého přípravku s novou účinnou látkou, přičemž doba vývoje častopřesahuje 10 let. Uvádí se, že pouze jedna látka z 5 000–10 000 syntetizovaných je

úspěšně zavedena do léčebné praxe. Přesto bylo během posledníchdesetiletí uvedeno do terapeutické praxe velké množství nových léčiv a  vzniklo

mnoho dříve neznámých farmakoterapeutických skupin, což má za následek možnost ovlivnit i dříve velmi těžko léčitelná onemocnění.

Vývoj nového léčiva prochází několika fázemi, z nichž každá jenezastuitelná a zásadní pro další testování. Prvním krokem je pochopitelněnalezení vhodné molekuly s potenciálním terapeutickým účinkem. Mezinejběžnější postupy patří modifi kace chemické struktury již známého léčiva, použití přírodních látek, hledání terapeutického uplatnění již známýchchemických sloučenin či cílená syntéza nových látek. Poté se musí začít vyvíjet vhodná léková forma, která bude použita v preklinickém testovánía později i v testování klinickém.

Než může být nová látka zkoumána v klinických zkouškách u lidí, musí se získat rozsáhlá data o celém spektru jejích účinků a též o možnýchvedlejších účincích z  výzkumu na zvířatech. Kromě průkazu účinnosti v preklinických modelech, které mají pochopitelně omezenou validitu, sepreklinické testování snaží odhalit rizika, která by s používáním dané látky mohla být spojena. Preklinické testování tak zahrnuje především testy farmakodynamiky, farmakokinetiky, akutní a  chronické toxicity, reprodukční toxicity včetně teratogenicity, testy kancerogenity a mutagenicity a speciálnítoxikologické testy (např. lokální dráždivost).

Cílem klinického hodnocení je podání důkazů o účinnosti a bezpečnosti léku u  člověka. Klinické hodnocení probíhá ve třech fázích před registrací léčiva, čtvrtá fáze je poregistrační. Každé pracoviště, na kterém studieprobíhá, musí postupovat v souladu se standardy správné klinické praxe (GCP –


37

Klinické hodnocení léčiv, registrace léčiv

Good Clinical Praxis), což je mezinárodně přijatý soubor pravidel pronavrhování, provádění, zpracování a  vyhodnocování dokumentace klinického

hodnocení léčiv. Klinické studie provádějí přímo farmaceutické společnosti

nebo specializované agentury (CRO – Contract Research Organisation).

V klinických studiích, kdy podávání léku ještě není dostatečně prověřeno na

velkých souborech pacientů, existuje určité riziko pro pacienta. Toto riziko

vyplývá především z charakteru léku a typu studie. Nejčastějším rizikem pro

pacienty je, že lék způsobí neočekávané nežádoucí účinky, které mohou být

velmi závažné (např. vystupňovaná forma alergické reakce), nebo nenípacientem snášen (tolerován). Velkým nebezpečím je také to, že lék nebude

účinný nebo že z důvodu neúměrně vysokých rizik bude muset být zastaven

jeho další vývoj a  používání. Při klinickém hodnocení léčiv nelze některá

rizika předem vyloučit. Testovaný lék obvykle není prozkoumán tak, aby

byly v dostatečné míře známy všechny jeho vlastnosti při použití u člověka.

Na základě výsledků testování léků na zvířatech lze mnohá rizika identifikovat, avšak u  některých skupin léků lze údaje získané u  zvířat převádět na

člověka jen velmi obtížně.

Jak již bylo zmíněno výše, v žádné klinické studii ani později při běžném používání léku nelze zaručit jeho absolutní bezpečnost. V klinickýchhodnoceních musí být účastníci vždy o předpokládaných rizicích předeminformováni.

Fáze I klinického hodnocení představuje první podání člověku. Používají se dávky, u nichž se nepředpokládá toxické působení na lidský organismus, neboť jsou řádově nižší než ty, které způsobovaly u zvířat závažné nežádoucí účinky. Cílem fáze I je zpravidla vyhodnocení bezpečnosti a tolerancenového léčiva a stanovení základních farmakokinetických parametrů. V této fázi je lék podáván zpravidla malému množství zdravých dobrovolníků (desítky) nebo malé skupině nemocných. S  ohledem na toxicitu nebo charakter některých léčivých přípravků se tyto látky na dobrovolnících nezkouší – např. cytostatika.

Ve fázi II se provádí zpravidla pilotní klinická studie. Cílem této fáze je ověření účinnosti a bezpečnosti léčiv



       
Knihkupectví Knihy.ABZ.cz - online prodej | ABZ Knihy, a.s.
ABZ knihy, a.s.
 
 
 

Knihy.ABZ.cz - knihkupectví online -  © 2004-2018 - ABZ ABZ knihy, a.s. TOPlist