načítání...
menu
nákupní košík
Košík

je prázdný
a
b

E-kniha: Farmakokinetika - Miroslav Dostálek; kolektiv

Farmakokinetika

Elektronická kniha: Farmakokinetika
Autor: Miroslav Dostálek; kolektiv

Ucelená monografie zabývající se problematikou farmakokinetiky obsahuje poslední poznatky z oboru. Je určena především vysokoškolským posluchačům základní a klinické farmakologie ... (celý popis)
Titul je skladem - ke stažení ihned
Médium: e-kniha
Vaše cena s DPH:  229
+
-
7,6
bo za nákup

hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%hodnoceni - 0%   celkové hodnocení
0 hodnocení + 0 recenzí

Specifikace
Nakladatelství: » Grada
Dostupné formáty
ke stažení:
PDF
Zabezpečení proti tisku a kopírování: ano
Médium: e-book
Rok vydání: 2006
Počet stran: 219
Rozměr: 21 cm
Úprava: ilustrace
Vydání: 1. vyd.
Skupina třídění: Farmacie. Farmakologie
Jazyk: česky
ADOBE DRM: bez
Nakladatelské údaje: Praha, Grada, 2006
ISBN: 80-247-1464-7
Ukázka: » zobrazit ukázku
Popis / resumé

Ucelená monografie zabývající se problematikou farmakokinetiky obsahuje poslední poznatky z oboru. Je určena především vysokoškolským posluchačům základní a klinické farmakologie humánního či veterinárního lékařství a farmacie.

Popis nakladatele

Po více než 20 letech vychází nová ucelená monografie, zabývající se problematikou farmakokinetiky. Autoři zachytili poslední poznatky v oboru a podařilo se jim je spojit do jednotného celku, který zahrnuje více možných pohledů na danou problematiku.Struktura knihy je poněkud odlišná od obvyklého členění látky u obdobných prací a byla zvolena tak, aby kniha obsahovala co možná nejpřehlednější komplexní informace.Kniha je určena především vysokoškolským posluchačům základní a klinické farmakologie humánního či veterinárního lékařství a farmacie. Je vhodná jak pro pregraduální, tak postgraduální studium.

Předmětná hesla
Zařazeno v kategoriích
Recenze a komentáře k titulu
Zatím žádné recenze.


Ukázka / obsah
Přepis ukázky

Obsah Seznam použitých zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 1 Fyziologické faktory ovlivňující proces absorpce léčiv

(Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16

1.1 Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 1.1.1 Velikost a tvar molekuly léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . 16 1.1.2 Acidobázické vlastnosti léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

1.1.3 Rozdělovací koeficient mezi vodnou a nepolární

fází . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19 1.2 Význam buněčné membrány pro účinek léčiv . . . . . . . . . . . 19 1.2.1 Typy prostupu biologickými membránami . . . . . . . 20

1.2.1.1 Pasivní difuze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

1.2.1.2 Prostup léčiva přes membránové póry . . . 24

1.2.1.3 Spřažený transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 25

1.2.1.4 Aktivní transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 26

1.2.1.5 Vezikulární transport . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33 2 Zákonitosti pohybu léčiva v organizmu – kompartmentové a nekompartmentové modely (Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . 36 2.1 Kompartmentové modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37 2.1.1 Jednokompartmentový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . 37

2.1.1.1 Distribuční prostor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

2.1.1.2 Poločas eliminace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

2.1.1.3 Plocha pod křivkou . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

2.1.1.4 Absorpční konstanta . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44

2.1.1.5 Eliminační konstanta . . . . . . . . . . . . . . . . . . 45

2.1.2 Dvoukompartmentový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . 48

2.1.2.1 Distribuční prostor . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

2.1.2.2 Poločas eliminace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

2.1.2.3 Doba nástupu maxima koncentrace . . . . . 52 2.1.3 Tříkompartmentový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52 2.2 Nekompartmentové modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 2.2.1 Recirkulační modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54 2.2.2 Fyziologické modely . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 56 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59 3 Cesty podání léčiva do organizmu a absorpce léčiv

(Eva Janoštíková, Jan Juřica a Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . . 63

3.1 Enterální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

3.1.1 Perorální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 64

3.1.2 Perrektální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 68

3.1.3 Podání nazogastrickou a duodenální sondou . . . . . . 69

3.2 Parenterální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

3.2.1 Sublingvální, bukální, gingivální podání . . . . . . . . . 69 3.2.2 Injekční aplikace do vaskulárního systému . . . . . . . 70

3.2.3 Injekční aplikace mimo vaskulární systém . . . . . . . 72

3.2.4 Inhalační podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76 3.2.5 Transdermální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77 3.2.6 Intranazální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 3.2.7 Intravaginální a intrauterinní podání . . . . . . . . . . . . . 79

3.3 Lokální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

3.4 Kinetika absorpce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 81 3.4.1 Absorpce podle nultého řádu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 3.4.2 Absorpce podle prvního řádu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 82 3.5 Faktory ovlivňující proces absorpce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 3.5.1 Vliv fyzikálně-chemických vlastností léčiva

a léčivého přípravku na absorpci léčiv . . . . . . . . . . . 83 3.5.2 Vliv současně podávaných léčiv na proces

absorpce . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 83 3.5.3 Vliv pohlaví na absorpci léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 3.5.4 Vliv věku na absorpci léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 86 3.5.5 Vliv biorytmu na absorpci léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . 87 3.5.6 Vliv patologického stavu na absorpci léčiv . . . . . . . 87 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 88 4 Distribuce a vazba léčiv (Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . . . . . . 92 4.1 Fyziologické faktory distribuce léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 4.1.1 Krevní průtok . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 4.1.2 Objem krve . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92 4.1.3 Biologické bariéry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

4.1.3.1 Prostup látek přes hematoencefalickou

bariéru . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

4.1.3.2 Prostup látek přes placentární bariéru . . . 95

4.1.3.3 Prostup látek přes další bariéry . . . . . . . . . 96 4.2 Fyziologické faktory vazby léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 4.2.1 Vazba léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

4.2.1.1 Vazba na plazmatické bílkoviny . . . . . . . . 98

4.2.1.2 Vazba na erytrocyty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 103

4.2.1.3 Vazba na tkáňové bílkoviny . . . . . . . . . . . . 103

4.2.1.4 Vazba na specifické receptory . . . . . . . . . . . . 103 4.2.2 Faktory ovlivňující proces distribuce . . . . . . . . . . . . 103 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104 5 Biotransformační procesy léčiv (Miroslav Dostálek) . . . . . . . . 107 5.1 I. fáze biotransformace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 108 5.1.1 Enzymatický systém cytochromu P450 . . . . . . . . . . 109

5.1.1.1 Rodina CYP1 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

5.1.1.2 Rodina CYP2 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

5.1.1.3 Rodina CYP3 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

5.1.1.4 Rodina CYP4 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 124

5.1.1.5 Rodina CYP5 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

5.1.1.6 Rodina CYP7 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

5.1.1.7 Rodina CYP8 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

5.1.1.8 Rodina CYP11 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

5.1.1.9 Rodina CYP17 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5.1.1.10 Rodina CYP19 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5.1.1.11 Rodina CYP20 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5.1.1.12 Rodina CYP21 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5.1.1.13 Rodina CYP24 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5.1.1.14 Rodina CYP26 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

5.1.1.15 Rodina CYP27 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

5.1.1.16 Rodina CYP39 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

5.1.1.17 Rodina CYP46 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

5.1.1.18 Rodina CYP51 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 5.2 II. fáze biotransformace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127 5.2.1 Konjugační enzymy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

5.2.1.1 Glukuronidace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

5.2.1.2 Sulfatace (dříve sulfonace) . . . . . . . . . . . . . 130

5.2.1.3 Glutathion-S-transferáza . . . . . . . . . . . . . . . 131

5.2.1.4 Acetylace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

5.2.1.5 Metylace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

5.2.1.6 Thiopurin-S-metyltransferáza . . . . . . . . . . 132 5.3 Faktory ovlivňující biotransformační procesy organizmu . . . 133 5.3.1 Věk a pohlaví . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133 5.3.2 Patologický stav . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 5.3.3 Interakce mezi léčivy v průběhu

biotransformace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

5.3.3.1 Indukce biotransformačních procesů . . . . 135

5.3.3.2 Inhibice biotransformačních procesů . . . . 138 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139 Exkrece léčiv a clearance

(Miroslav Dostálek, Lucia Zahradníková) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 6.1 Exkrece léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 6.1.1 Exkrece ledvinami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 142 6.1.2 Exkrece játry . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144 6.1.3 Exkrece mateřským mlékem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147 6.1.4 Exkrece plícemi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 6.1.5 Exkrece slinami . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151 6.1.6 Exkrece kožními adnexii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 152 6.1.7 Faktory ovlivňující proces exkrece . . . . . . . . . . . . . . 152 6.2 Clearance a extrakční poměr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 155 7 Biologická dostupnost – biologická ekvivalence

(Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 7.1 Biologická dostupnost . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 158 7.1.1 Absolutní biologická dostupnost . . . . . . . . . . . . . . . . 158 7.1.2 Relativní biologická dostupnost . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 7.2 Biologická ekvivalence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 7.3 Metody hodnocení biologické dostupnosti a biologické ekvivalence . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 7.3.1 Plazmatická koncentrace léčiva . . . . . . . . . . . . . . . . . 160 7.3.2 Exkrece močí . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 162 8 Nelineární farmakokinetika (Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . . 164 8.1 Saturace enzymatického a carrier-mediated systému . . . . . 165 8.1.1 Nelineární farmakokinetika na úrovni absorpce . . . 167 8.1.2 Nelineární farmakokinetika na úrovni distribuce . . 167 8.1.3 Nelineární farmakokinetika na úrovni

biotransformace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 168

8.1.4 Nelineární farmakokinetika na úrovni exkrece . . . . 169 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170 9 Farmakogenetika biotransformačních procesů

(Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 171 9.1 I. fáze biotransformačních procesů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 9.1.1 Podrodina 1A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174 9.1.2 Podrodina 2C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175 9.1.3 Podrodina 2D . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176 9.1.4 Podrodina 2E . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 9.1.5 Podrodina 3A . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 178 9.2 II. fáze biotransformačních procesů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 9.2.1 Glukuronyltransferáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 9.2.2 Glutathion-S-transferáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 9.2.3 N-acetyltransferáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 181 9.2.4 Thiopurin-S-metyltransferáza . . . . . . . . . . . . . . . . . . 182 9.3 III. fáze biotransformačních procesů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 183 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186 10 Farmakokinetika opakovaného podávání léčiv

(Miroslav Dostálek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189

10.1 Základní principy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190 10.2 Jednokompartmentový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 10.2.1 Intravenózní bolusová aplikace . . . . . . . . . . . . . . . . . 192 10.2.2 Perorální podání . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.3 Dvoukompartmentový model . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 10.4 Kinetika léčiv při poruchách ledvin a jater . . . . . . . . . . . . . . 196 10.4.1 Kinetika léčiv při poruchách funkce ledvin . . . . . . . 196 10.4.2 Kinetika léčiv při poruchách funkce jater . . . . . . . . 197 Literatura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 198 Přílohy (Miroslav Dostálek) Příloha 1 – Základní farmakokinetické parametry vybraných

léčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202 Příloha 2 – Frakce léčiv, která jsou vylučována v nezměněné

podobě, a jejich poločas eliminace . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205 Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 208

10 Farmakokinetika

Poděkování

Rádi bychom na tomto místě poděkovali našim rodinám a partnerům za

trpělivost a podporu při sepisování rukopisu. Poděkování za cenné rady

a připomínky patří také všem, se kterými řadu let blízce spolupracujeme,

zejména Janě Pistovčákové a Janě Valové, dále Evě Anzenbacherové, Igoru

Linhartovi a Josefu Tomandlovi. Rádi bychom poděkovali za pomoc i našim

studentům, minulým i současným, Petře Kempné, Pavlu Doubravovi a Pavlu

Lošťákovi, zvláštní poděkování patří Kornélii Goliášové. Poděkování patří

rovněž firmě Roche (Praha, ČR) za finanční pomoc při publikaci.

Náš upřímný dík patří recenzentům prof. RNDr. Pavlu Anzenbacherovi,

DrSc. z Ústavu farmakologie Lékařské fakulty Univerzity Palackého v Olo

mouci, prof. MUDr. Evě Hadašové, CSc. z Farmakologického ústavu Lékař

ské fakulty Masarykovy Univerzity v Brně a MUDr. Josefu Šedivému, CSc.

za jejich ochotu rukopis posoudit, připomínkami přispět k jeho zdokona

lení a za pochopení, s jakým vycházeli vstříc našim přáním. Závěrem by

chom rádi poděkovali pracovníkům společnosti Grada Publishing za pomoc

a trpělivost při redakčním zpracovávání rukopisu, za úpravu pravopisu, vzor

ců, obrázků a schémat.

Autoři květen 2006 Seznam použitých zkratek A, B, C preexponenciální konstanty pro tříkompartmentový model a, b, c, exponenty pro tříkompartmentový model α, β, χ exponenty pro tříkompartmentový model (ekvivalent a, b, c) ABC ATP binding cassette AD autozomální transkripční doména ADH alkoholdehydrogenáza ALDH aldehyddehydrogenáza AMP adenosinmonofosfát ATP adenosintrifosfát AUC plocha pod koncentrační křivkou léčiva AUC

plocha pod koncentrační křivkou léčiva extrapolovaná na t = ∞

AUC

t

plocha pod koncentrační křivkou léčiva pro t = 0

AUMC plocha pod koncentrační křivkou pohybu léčiva BCRP breast cancer resistance protein BSEP pumpa exportující žlučové kyseliny C koncentrace léčiva C

A

koncentrace léčiva v arteriální krvi C

AV

průměrná plazmatické koncentrace léčiva v ustáleném stavu

(t = ∞) C

C

koncentrace léčiva v centrálním kompartmentu C

P

plazmatická koncentrace léčiva C

Cr

koncentrace sérového kreatinu C

eff

minimální efektivní koncentrace léčiva C

GIT

koncentrace léčiva v gastrointestinálním traktu C

m

koncentrace metabolitu v plazmě C

max

maximální koncentrace léčiva C

max

maximální koncentrace léčiva v ustáleném stavu (t = ∞) C

min

minimální koncentrace léčiva C

min

minimální koncentrace léčiva v ustáleném stavu (t = ∞) Cp plazmatická koncentrace léčiva C

p

plazmatická koncentrace léčiva v čase t = 0 C

p

plazmatická koncentrace léčiva v ustáleném stavu (t = ∞) C

ss

koncentrace léčiva v ustáleném stavu C

t

koncentrace léčiva ve tkáni C

1(t)

zdánlivá počáteční koncentrace léčiva

Seznam použitých zkratek 11


12 Farmakokinetika

C

V

koncentrace léčiva ve venózní krvi CAR konstitutivní androstanový receptor CEPT protein transportující estery cholesterolu CL

Cr

clearance kreatinu CL

N

CR

renální clearance kreatininu u zdravého jedince

CL

I

CR

renální clearance kreatininu u renální insuficience

CL

R

renální clearance CL

N

R

renální clearance léčiva u zdravého jedince CLT celková tělesná clearance CL

N

T

celková plazmatická clearance u zdravého jedince CL

N

ER

extrarenální clearance u zdravého jedince CYP450 cytochrom P450 D dávka D

dávka léčiva D

množství léčiva v čase t = 0 D

A

množství absorbovaného léčiva D

B

množství léčiva v systémové cirkulaci D

D

denní dávka D

E

množství eliminovaného léčiva D

GIT

množství léčiva v GIT D

L

nárazová dávka D

M

udržovací dávka DBD doména vážící DNA E aktuální membránový potenciál E

t

rovnovážný Nernstův-Donnanův potenciál EBABP protein vážící žlučové kyseliny ER extrakční poměr EnR endoplazmatické retikulum f

nz

frakce nezkratovaného krevního proudu F frakce absorbovaného léčiva zT

F náboj iontu

FAD flavinadenindinukleotid FAS syntáza mastných kyselin FMN flavinmononukleotid G Giusti-Haytonova rovnováha G

t

vodivost iontové formy léčiva přes membránu GIT gastrointestinální trakt GR glukokortikoidní receptor GRE glucocorticoid response element GST glutathion-S-transferáza hPXR humánní pregnanový X receptor HRT hormonální substituční terapie HSP 70 protein tepelného šoku 70 HSP 90 protein tepelného šoku 90 k konstanta k

absorpční konstanta podle nultého řádu k

10

konstanta charakterizující eliminaci látky z prvního kompart

mentu k

12

konstanta charakterizující eliminaci látky ze druhého kom

partmentu k

20

konstanta charakterizující přestup látky z jednoho kompart

mentu do druhého k

21

konstanta charakterizující přestup látky ze druhého kompart

mentu do prvního k

a

absorpční konstanta podle prvního řádu k

e

eliminační konstanta K

M

konstanta Michaelis-Mentenové LBD doména vážící ligand MDR multidrug resistance MRP multidrug resistance-associated protein MRT střední pobytový čas MRT

c

střední pobytový čas v centrálním kompartmentu MRT

p

střední pobytový čas v periferním kompartmentu NADH redukovaný nikotinamid adenine dinukleotid NADPH reduced nikotinamid adenin dinukleotidfosfát NAT N-acetyltransferáza NF jaderný faktor OAT transportér organických aniontů OATP polypeptid transportující organické anionty OCT transportér organických kationtů OCTN neobvyklý transportér organických kationtů P konstanta permeability PAR pregnany aktivovaný receptor PEPT oligopeptidový transportér PGP, Pgp P-glykoprotein pKa disociační konstanta

Seznam použitých zkratek 13


14 Farmakokinetika

PXR pregnanový X receptor Q krevní tok Q

H

celkový průtok krve játry R

t

rychlost toku RXR retinoidní X receptor SNP jednoduchý nukleotidivý polymorfizmus SPGP pumpa transportující žlučové kyseliny SULT sulfotransferáza t čas t

iniciační čas, nulový čas t

1/2

poločas eliminace t

max

čas dosažení maximální koncentrace léčiva TPMT thiopurin-S-metyltransferáza τ dávkovací interval UGTs uridin 5’-difosfát glukuronyltransferáza V objem V

t

objem plazmy V

D

distribuční objem, distribuční prostor V

D (exp)

extrapolovaný distribuční prostor

V

D c

distribuční prostor centrálního kompartmentu V

D ss

distribuční prostor v ustáleném stavu Předmluva Poslední ucelená monotematická práce zabývající se problematikou farmakokinetiky byla publikována před dvaceti lety. Od té doby farmakokinetika neobyčejně pokročila, a proto nebylo možné s odstupem mnoha let doplnit pouze některé kapitoly dříve publikovaných prací. Se spoluautory

jsme se rozhodli utřídit a sepsat přednášky a semináře konané ve Farma

kologickém ústavu Lékařské fakulty Masarykovy Univerzity v Brně do rukopisu, který nyní držíte v rukou již jako knihu. Původní rukopis byl však mnohem delší a z technických důvodů nemohl být vydán jako celek. Věříme, že v dalších letech na spíše obecnou farmakokinetiku naváže klinická farmakokinetika, která by přinesla objektivní metody hodnocení léčivých přípravků u zdravého či nemocného jedince.

Některé kapitoly se na první pohled budou zdát příliš rozsáhlé, po bližším „ohledání“ však čtenář zjistí, že nejsou nabité fakty. Poměrně velký rozsah knihy způsobila snaha umožnit čtenáři, aby se podíval na problematiku moderní farmakokinetiky ze všech možných hledisek, podobně jako si prohlíží umělecké dílo sběratel. Pozorováno z různých stran se jeví jinak, přesto jde stále o tentýž umělecký předmět, který je lépe pochopen po spojení rozličných pohledů v jeden jediný.

Struktura knihy je poněkud odlišná od obvyklého členění látky podobných spisů. Byla volena tak, aby kniha obsahovala co možná nejpřehlednější informace o dané problematice. Doufáme, že zvolená cesta popisu farmakokinetických dějů bude čtenářům vyhovovat.

Kniha je určena především vysokoškolským posluchačům základní a klinické farmakologie humánního či veterinárního lékařství a farmacie. Může být však přínosná všem, kteří se o danou problematiku blíže zajímají. Do jaké míry se to podařilo, ponecháváme soudu odborníků, studentů i laiků. Prosíme vás, abyste nám sdělili svůj názor, který by nám pomohl odstranit chyby a nedostatky pro případné další vydání knihy. Dotazy, připomínky či nápady zasílejte, prosím, na adresu dostalekm@canada.com.

Za zaslané připomínky předem děkujeme.

Předmluva 15

+


16 Farmakokinetika

1 Fyziologické faktory ovlivňující proces

absorpce léčiv

Systémová absorpce léčiv je závislá na fyzikálně-chemických vlastnostech léčiva a na anatomicko-fyziologických vlastnostech místa absorpce. Tyto faktory jsou důležité pro technologickou přípravu léčivého přípravku, který bude podán do organizmu. Samotná technologie léčiv je vědní obor, který se zabývá složením, formulací, výrobou, hodnocením a jištěním jakosti léčivých přípravků individuálně nebo hromadně připravených. Studuje podmínky, za nichž je možné léčiva a pomocné látky přetvářet na

léčivé přípravky, pravidla, kterými se tyto procesy řídí, a vztahy léčivých

přípravků k účinku v nich aplikovaných léčiv. 1.1 Fyzikálně-chemické vlastnosti léčiv Osud léčiva v organizmu je z velké části závislý na fyzikálně-chemických vlastnostech léčiva, které většinou musí projít z místa aplikace přes systémovou cirkulaci až k místu svého farmakologického účinku. Překážkou může být též jeho vazba na buněčné struktury a makromolekuly, nejčastěji na plazmatické a tkáňové bílkoviny. Výjimku tvoří samozřejmě léčiva, která jsou podávána lokálně přímo do místa působení, ale

i zde je nutno počítat s tím, že musí ve snaze dosáhnout specifických

receptorových struktur proniknout lokálními bariérami. Obecně tedy

můžeme říci, že pohyb léčiva v organizmu závisí zejména na velikosti

a tvaru molekuly, rozdělovacím koeficientu mezi vodnou a nepolární

fází, liposolubilitě, acidobazických vlastnostech a vazbě na bílkovinné struktury organizmu. 1.1.1 Velikost a tvar molekuly léčiva Většina terapeuticky používaných léčiv má molekulovou hmotnost od 100 do 1000 Da. Mezi klinicky používaná léčiva s nejmenší molekulovou hmotností řadíme například oxid dusný či lithium. Větších molekulových hmotností dosahují peptidy, malé peptidy mají hmotnost kolem 1000 Da, velké i přes 10 000 Da. Jen zcela výjimečně jsou do organizmu podávána

léčiva, jejichž molekulová hmotnost je ještě vyšší; například tromboly

tické enzymy mají molekulovou hmotnost kolem 50 000 Da.

1.1.2 Acidobazické vlastnosti léčiva

Většina léčiv podávaných do organizmu jsou slabé kyseliny nebo slabé

báze, které se mohou v závislosti na pH prostředí vyskytovat v ionizované

či neionizované formě. Struktura molekuly určuje, zda a v jakém prostředí

zůstane léčivo natolik apolární, tj. liposolubilní, aby mohlo procházet lipoid

ními buněčnými membránami. Liposolubilita je společnou vlastností léčiv,

která dobře pronikají hematoencefalickou bariérou a ovlivňují funkce CNS,

případně prostupují placentární bariéru a mohou více či méně ovlivnit orga

nizmus plodu. Znakem charakterizujícím liposolubilitu či hydrosolubilitu

léčiva je hodnota disociační konstanty (pK

a

), tj. pH, při kterém je 50 %

léčiva v ionizované podobě. Ionizovaná, disociovaná forma léčiva je hyd

rosolubilní a lipoidními membránami neprostupuje, zato se dobře rozpouští

v polárním vodném prostředí krve a intersticiální tekutiny.

Podle Brönstedovy teorie kyselin a zásad jsou kyseliny takové látky, které

uvolňují proton (AH), a báze jsou naopak látky, které proton přijímají (B).

Sílu kyselin a zásad lze charakterizovat disociační konstantou (pK

a

), která

udává poměr mezi disociovanými a nedisociovanými molekulami. U slabých

kyselin je protonovaná forma neionizovaná [AH], u bazických látek je ionizo

vaná [BH

+

]. Vztah mezi pH a disociační konstantou a poměrem ionizované

a neionizované frakce je dán Hendersonovou-Hasselbalchovou rovnicí:

AH  A

+ H

+

B + H

+

 BH

+

pK

a

= pH + log

(

[AH]

)

[1.1]

[A

]

pK

a

= pH + log

(

[BH

+

]

)

. [1.2]

[B]

Je-li pH prostředí rovno disociační konstantě molekuly léčiva (pK

a

), je

50 % léčiva ve formě ionizované a 50 % ve formě neionizované. U látky

kyselé povahy platí, že čím je pH vyšší (prostředí je zásaditější), je vyšší

i ionizace látky – tím je dána samozřejmě i větší rozpustnost takové látky ve

vodném prostředí. Léčiva s charakterem slabých kyselin obsahují často ve

své molekule karboxylovou skupinu. Naopak je tomu u zásad, tedy látek

Fyziologické faktory ovlivňující proces absorpce léčiv 17 Farmakokinetika

bazické povahy. Čím je pH nižší (prostředí je kyselejší), je vyšší i jejich ioni

zace, a tím je rozpustnost slabých zásad větší. Léčiva s charakterem slabých

bází mívají nejčastěji ve své molekule aminoskupinu, bazický dusík.

Tab. 1.1 Disociační konstanta vybraných léčiv (Rekker et al., 1993)

Léčivo pKa atropin 9,90 cimetidin 6,80 diazepam 3,30 diltiazem 8,91 difenylhydramin 9,00 disopyramid 10,40 fenobarbital 7,44 fenytoin 8,30 furosemid 3,90 haloperidol 8,30 chloramfenikol 11,03 chlorothiazid 9,50 chlorpromazin 9,30 imipramin 9,50 lidokain 7,94 prokainamid 9,40 propafenon 9,30 tetrakain 8,49 trimetoprim 7,20 verapamil 9,04

Z Hendersonovy-Hasselbalchovy rovnice můžeme odvodit poměr distri

buce slabých kyselin a slabých zásad mezi močí a plazmou. Pro poměr

moč/plazma (U/P) platí:

pro slabé kyseliny

U = 1 + 10

pHmoč – pKa

,

[1.3]

P

1 + 10

pHplazma – pKa

pro slabé báze

U

=

1 + 10

pKa – pHmoč

.

[1.4]

P

1 + 10

pKa – pHplazma


1.1.3 Rozdělovací koeficient mezi vodnou a nepolární fází

Pro rychlost prostupu léčiv přes biologické membrány je důležitá jejich

rozpustnost v tucích a s tím související hodnota rozdělovacího koefi

cientu. Rozdělovací koeficient mezi vodnou a nepolární fází udává poměr,

v jakém se léčivo rozdělí mezi lipidovou dvojvrstvu biomembrány a vod

nou fázi. Rozdělovací koeficient se zjišťuje v experimentálním prostředí

voda, přesněji pufr o daném pH/n-oktanol.

1.2 Význam buněčné membrány pro účinek léčiv

Biologická membrána, biomembrána, tvoří mezibuněčné rozhraní nebo

i rozhraní mezi nitrobuněčnými strukturami. Jedná se o 6–10 nm silnou

buněčnou strukturu, tvořenou dvouvrstvou polárních lipidů, do níž jsou

začleněny membránové bílkoviny. Přítomné lipidové molekuly jsou amfi

filní, tj. jeden konec je hydrofilní a druhý je hydrofobní; polární lipidy jsou

orientovány tak, že jejich hydrofobní řetězce směřují dovnitř membrány

a hydrofilní polární hlavice směřují ven, kde dochází k jejich interakci

s vodou. Díky interakcím hydrofobních řetězců je tato struktura poměrně

stabilní, přičemž jednotlivé molekuly polárních lipidů se mohou volně

pohybovat do stran, za fyziologických podmínek jsou lipidy ve formě tzv.

dvojrozměrné kapaliny. Takto popisovaná struktura odpovídá dnes obecně

přijímanému „modelu tekuté mozaiky”.

Chemické složení membrán se liší podle druhu organizmu i podle dru

hu membrány, často se dokonce podstatně liší i složení jednotlivých lipido

vých vrstev jediné membrány. Bílkoviny tvoří 20–80 % hmotnosti membrány

a zajišťují její specifické funkce. Membránové proteiny jsou buď integrál

ní (procházejí celou tloušťkou membrány), nebo periferní (jsou připoje

ny jenom k povrchu), mají funkci enzymů, přenašečů, iontových kanálů,

receptorů aj. Hlavní funkcí membrán je oddělit dva kompartmenty, které

se navzájem liší chemickým složením. Buněčná membrána odděluje intra

celulární a extracelulární prostor, zatímco membrány jednotlivých organel

oddělují tyto kompartmenty od cytozolu. Na druhé straně, tyto prostory si

navzájem vyměňují látky a informace. Proto musí membrány umožňovat

řízený transport molekul a iontů, stejně tak jako přenos informace o pří

tomnosti důležitých signálních molekul. Biologické membrány jsou tedy

semipermeabilní, umožňují průchod některých částic, zatímco pro jiné jsou

Fyziologické faktory ovlivňující proces absorpce léčiv 19




       
Knihkupectví Knihy.ABZ.cz - online prodej | ABZ Knihy, a.s.
ABZ knihy, a.s.
 
 
 

Knihy.ABZ.cz - knihkupectví online -  © 2004-2019 - ABZ ABZ knihy, a.s. TOPlist