E-kniha: Biologická léčiva -- Teoretické základy a klinická praxe - Libor Vítek; Martin Fusek; kolektiv; Jaroslav Blahoš; Marián Hajdúch; Tomáš Ruml

Martin Fusek, Libor Vítek, Jaroslav Blahoš jr., Marián Hajdúch, Tomáš Ruml a kolektiv

Biologická

léčiva

Teoretické základy a klinická praxe

Teoretické základy a klinická praxe

Biologická léčiva

Martin Fusek, Libor Vítek, Jaroslav Blahoš jr., Marián Hajdúch, Tomáš Ruml a kolektiv

Martin Fusek, Libor Vítek, Jaroslav Blahoš, Marián Hajdúch, Tomáš Ruml a kolektiv Biologická léčiva

Teoretické základy a klinická praxe

Grada Publishing

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena v papí

rové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití této knihy

bude trestně stíháno. prof. Ing. Martin Fusek, CSc., prof. MUDr. Libor Vítek, CSc., MBA, doc. MUDr. Jaroslav Blahoš, PhD., doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., prof. Ing. Tomáš Ruml, CSc. a kolektiv Biologická léčiva Teoretické základy a klinická praxe Kolektiv autorů: doc. MUDr. Jaroslav Blahoš, PhD., doc. Mgr. Jiří Drábek, PhD., prof. Ing. Martin Fusek, CSc., doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D., MUDr. Martin Halad, MUDr. Eva Konířová, prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc., prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc., MUDr. Věra Malinová, MUDr. Robert Pytlík, doc. MUDr. Mgr. Milan Raška, Ph.D., prof. Ing. Tomáš Ruml, CSc., prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc., doc. MUDr. Ivan Špička, Ph.D., MUDr. Martin Tichý, Ph.D., RNDr. Radek Trojanec, Ph.D., doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc., prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc., prof. MUDr. Libor Vítek, CSc., MBA Recenze: Prof. MUDr. Vladimír Geršl, CSc. Prof. RNDr. Václav Hořejší, CSc. Prof. MUDr. Pavel Klener, DrSc. TIRÁŽ TIŠTĚNÉ PUBLIKACE: Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. © Grada Publishing, a.s., 2012 Cover Photo © allphoto, 2012 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 4760. publikaci Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil Obrázky překreslil dle předloh autorů MgA. Radek Krédl. Sazba a zlom MgA. Radek Krédl Fotografie a obrázky dodali autoři. Počet stran 224 + 4 strany barevné přílohy 1. vydání, Praha 2012 Vytiskla Těšínská tiskárna, a.s., Český Těšín Autoři a nakladatelství děkují společnostem Celgene s.r.o. a AstraZeneca Czech Republic s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace. Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky. ISBN 978-80-247-3727-0 (Grada Publishing, a. s.) ISBN 978-80-7080-810-8 (Vysoká škola chemicko-technologická v Praze; vydavatelství) ELEKTRONICKÉ PUBLIKACE: ISBN 978-80-247-7872-3 (pro formát PDF) ISBN 978-80-247-7873-0 (pro formát EPUB) Obsah Seznam autorů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Seznam zkratek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 10 Předmluva . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 1 Biotechnologie a farmaceutický průmysl (M. Fusek, T. Ruml) . . . . . . . . . . . 17 1.1 Vymezení pojmů biologická léčiva, biotechnologie, biosimilars, orphan

drugs a základní poznámky k názvosloví biologických léčiv . . . . . . . . . 17 1.2 Historický vývoj a postavení biologických léčiv na trhu . . . . . . . . . . . . . 20 1.3 Specifika biologických léčiv. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 24 1.4 Základní přístupy vývoje a výroby biologických léčiv . . . . . . . . . . . . . . . 30

1.4.1 Exprese v bakteriích . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 31

1.4.2 Exprese v kvasinkách . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 33

1.4.3 Exprese v tkáňových kulturách . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

1.4.4 Transgenní rostliny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 39 2 Klinické využití biologických l éčiv . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42 2.1 Rekombinantní hormony a jejich využití v terapii (J. Blahoš) . . . . . . 42

2.1.1 Inzulin (J. Blahoš, J. Škrha) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 42

2.1.2 Glukagon (J. Blahoš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

2.1.3 Růstový hormon (J. Blahoš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

2.1.4 Inzulinu podobný růstový faktor 1 (J. Blahoš) . . . . . . . . . . . . . . . . 52

2.1.5 Natriuretický hormon (J. Blahoš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 52

2.1.6 Parathormon (J. Blahoš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53

2.1.7 Kalcitonin (J. Blahoš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 54

2.1.8 Gonadotropní hormony v léčbě neplodnosti (J. Blahoš, M. Halad) . . 55 2.2 Krevní deriváty a jiné přípravky ovlivňující hemostázu vyrobené

biotechnologickou metodou (J. Kvasnička) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 58

2.2.1 Koncentráty koagulačních faktorů k zástavě krvácení . . . . . . . . . 59

2.2.2 Trombocytopenické krvácení . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

2.2.3 Inhibitory koagulace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

2.2.4 Antikoagulancia . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

2.2.5 Protidestičkové léky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 62

2.2.6 Fibrinolytika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63 2.3 Využití biologických l éčiv v terapii cytopenií . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

2.3.1 Erytropoetin (I. Špička) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65

2.3.2 G-CSF, růstový faktor pro granulocytární řadu (I. Špička) . . . . . . 69

2.3.3 Romiplostim (E. Koníř ová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 71 2.4 Enzymy pro léč bu dědičně podmíněných poruch intermediárního

metabolismu (V. Malinová) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

Obsah

6

Biologická léčiva

2.4.1 Gaucherova choroba – rekombinantní glukocerebrosidázy –

agluceráza, imigluceráza, velagluceráza . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

2.4.2 Mukopolysacharidózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 76

2.4.3 Pompeho choroba – glykogenóza II. typu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

2.4.4 Fabryho choroba . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77

2.4.5 Nežádoucí účinky ERT . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

2.4.6 Situace v České republice . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78 2.5 Využití biologické léč by u imunitně podmíněných či

autoimunitních onemocnění . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

2.5.1 Obecný úvod (M. Fusek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 80

2.5.2 Biologická léčiva v dermatologii (M. Tichý) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

2.5.2.1 Etiologie a klinické projevy psoriázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . 84

2.5.2.2 Systémová terapie psoriázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 85

2.5.2.3 Biologická léčba psoriázy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 87

2.5.3 Biologická léčiva používaná v terapii idiopatických

střevních zánětů (M. Lukáš) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

2.5.3.1 Léčiva užívaná v klinické praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

2.5.3.2 Klinická efektivita biologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 91

2.5.3.3 Nevyřešené otázky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 93

2.5.3.4 Výhody a přednosti biologické léčby . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

2.5.4 Biologická léčba zánětlivých revmatických onemocnění

(J. Vencovský) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 98

2.5.4.1 Strategie léčby zánětlivých revmatických onemocnění . . . 99

2.5.4.2 Přehled biologických léků a jejich použití v revmatologii . . 99 2.6 Biologická léčiva využívaná v léčbě roztroušené sklerózy (J. Blahoš) 109

2.6.1 Terapie roztroušené sklerózy . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

2.6.2 Biologická léčiva v terapii RS . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109 2.7 Biologická léč ba v onkologii (M. Hajdúch, R. Pytlík) . . . . . . . . . . . . . . 111

2.7.1 Cytokiny v léčbě nádorových onemocnění (M. Hajdúch) . . . . . . . 111

2.7.2 Protinádorové enzymy (M. Hajdúch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

2.7.3 Obecná farmakologie protinádorových terapeutických protilátek

(M. Hajdúch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

2.7.3.1 Historie terapeutického použití monoklonálních protilátek

v onkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

2.7.3.2 Funkce imunoglobulinů a mechanismy cytotoxického

účinku monoklonálních protilátek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

2.7.3.3 Farmakologické aspekty imunoterapie monoklonálními

protilátkami v onkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115

2.7.3.4 Chimérické, humanizované a lidské monoklonální

protilátky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 117

2.7.3.5 Fragmenty protilátek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

2.7.3.6 Nekonjugované protilátky . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 118

2.7.3.7 Protilátkové konjugáty . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 120

2.7.4 Biologická léčiva v hematoonkologii (R. Pytlík) . . . . . . . . . . . . . . . 122

2.7.4.1 Rituximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 122

2.7.4.2 Altemtuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 126

2.7.4.3 Gemtuzumab ozogamicin . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

2.7.4.4 Ibritumomab tiuxetan . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129

2.7.4.5 Ofatumumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 131

2.7.5. Monoklonální protilátky v léčbě solidních nádorů

(M. Hajdúch) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

2.7.5.1 Trastuzumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 132

2.7.5.2 Cetuximab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 133

2.7.5.3 Panitumumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 134

2.7.5.4 Bevacizumab . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135 2.8 Význam biomarkerů pro indikaci cílené biologické léč by

v onkologii (M. Hajdúch, J. Drábek, R. Trojanec) . . . . . . . . . . . . . . . . . . 137

2.8.1 Nádorové markery v onkologii . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 138

2.8.2 Prognostické a prediktivní faktory . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 139

2.8.2.1 Gen EGFR a jeho význam v predikci léčebné odpovědi

u nádorů plic . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 140

2.8.2.2 Gen HER2 jako prognostický i prediktivní marker

s možností cílené léčby u nádorů prsu a žaludku . . . . . . . 146

2.8.2.3. Další příklady prediktivních vyšetření v onkologii . . . . . 148 2.9 Využití biologických l éčiv v léčbě virových hepatitid (P. Urbánek) . . 150

2.9.1 Interferony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

2.9.1.1 Konvenční interferony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 150

2.9.1.2 Nežádoucí účinky konvenčního interferonu-α . . . . . . . . . 151

2.9.1.3 Modifikované interferony . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 153

2.9.1.4 Nežádoucí účinky pegylovaných IFN . . . . . . . . . . . . . . . . . 155

2.9.1.5 Albumin IFN . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 156

2.9.2 Základy protivirové terapie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

2.9.2.1 Virová hepatitida B . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 157

2.9.2.2 Virová hepatitida C . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 159 3 Moderní přístupy k vakcinaci (M. Raška) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 3.1 Pasivní imunizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 163 3.2 Využití monoklonálních protilátek v terapii infekčních onemocnění . . . 168 3.3 Aktivní imunizace . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 169 3.4 Vakcíny v klinické praxi . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

3.4.1 Živé atenuované vakcíny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 170

3.4.2 Inaktivované (usmrcené) vakcíny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 172

3.4.3 Podjednotkové vakcíny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 174

3.4.4 Rekombinantní proteinové vakcíny . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 175

3.4.5 Rekombinantní viry kódující vakcinační antigen . . . . . . . . . . . . . . 176 3.5 Klinicky používaná adjuvans . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

Obsah

8

Biologická léčiva

3.6 Klinicky používané nosiče a ostatní pomocné látky . . . . . . . . . . . . . . . . 179 3.7 Vakcíny v klinických studiích a experimentu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 180 3.8 Experimentální adjuvans, nosiče a pomocné látky . . . . . . . . . . . . . . . . . 185 4 Zneužívání biologických l éčiv (L. Vítek) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 189 4.1 Příklady hlavních biotechnologicky připravovaných

dopingových látek . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

4.1.1 Anabolické steroidy a další látky s anabolickými účinky . . . . . . . 190

4.1.2 Látky stimulující erytropoézu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 193

4.1.3 Genový doping . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194 5 Výhledy do budoucna – genová terapie a léč iva na bázi DNA (M. Fusek) . . 196 5.1 Léčiva na bázi „antisense“ oligonukleotidů . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 197 Doslov . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 199 Výrobci biologických léčiv zmíněných v textu . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 200 Rejstřík . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 206 Souhrn . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 217 Summary . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 219

Seznam autorů

Seznam autorů Doc. MUDr. Jaroslav Blahoš, Ph.D. – Ústav molekulární genetiky AV ČR, Praha Doc. Mgr. Jiří Drábek, Ph.D. – Ústav molekulární a translační medicíny, LF UP a FN,

Olomouc Prof. Ing. Martin Fusek, CSc. – Vysoká škola chemicko-technologická, Praha Doc. MUDr. Marián Hajdúch, Ph.D. – Ústav molekulární a translační medicíny LF UP

a FN, Olomouc MUDr. Martin Halad – Gynekologicko-porodnické oddělení FTNsP, Praha MUDr. Eva Konířová – I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF a VFN, Praha Prof. MUDr. Jan Kvasnička, DrSc. – 1. interní klinika a Ústav klinické biochemie a labo

ratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Milan Lukáš, CSc. – IBD ISCARE a Ústav klinické biochemie a laboratorní

diagnostiky 1. LF UK, Praha MUDr. Věra Malinová – Klinika dětského a dorostového lékařství 1. LF UK a VFN,

Praha MUDr. Robert Pytlík – I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Mgr. Milan Raška, Ph.D. – Ústav imunologie LF UP, Olomouc Prof. Ing. Tomáš Ruml, CSc. – Vysoká škola chemicko-technologická, Praha Prof. MUDr. Jan Škrha, DrSc. – III. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Ivan Špička, Ph.D. – I. interní klinika – klinika hematologie 1. LF a VFN,

Praha MUDr. Martin Tichý, Ph.D. – Klinika chorob kožních a pohlavních LF UP a FN,

Olomouc RNDr. Radek Trojanec, Ph.D. – Ústav molekulární a translační medicíny LF UP a FN,

Olomouc Doc. MUDr. Petr Urbánek, CSc. – Interní klinika 1. LF UK a ÚVN, Praha Prof. MUDr. Jiří Vencovský, DrSc. – Revmatologický ú stav a Revmatologická klinika

1. LF UK, Praha Prof. MUDr. Libor Vítek, CSc., MBA – IV. interní klinika a Ústav klinické biochemie

a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha

Biologická léčiva

Seznam zkratek ADCC antibody-dependent cell mediated cytotoxicity (cytotoxická aktivita

závislá na protilátkách) ACE angiotensin 1 converting enzyme (angiotenzin 1 konvertující en

zym) ACP acid phosphatase (kyselá fosfatáza) ACR American College of Rheumatology AML akutní myeloidní leukémie ANA antinuclear antibody (protilátky proti buněčným jádrům) APC aktivovaný protein C APTT activated partial thromboplastin time (aktivovaný parciální trombo

plastinový čas) ARDS acute respiratory distress syndrome (syndrom akutní respirační tísně) AS ankylozující spondylitida ASA acetyl salicylic acid (kyselina acetylsalicylová) ASB arylsulfatáza B ASCO American Society of Clinical Oncology ATKD autologní transplantace kostní dřeně BAD The British Association of Dermatologists BFU-E burst forming unit-E (explodující/expandující kolonie tvořící jed

notky erytroidních buněk) BHK buňky baby hamster kidney (buňky z ledviny mláděte křečka) BSA body surface area (plocha povrchu těla) BSE bovinní spongiformní encefalopatie CD20 povrchový antigen B-lymfocytů CD20 CDC complement dependent cytotoxicity (komplementem zprostředko

vaná cytotoxicita) CDR complementarity determining region (oblast určující komplementa

ritu – např. protilátky) CERA continuous erythropoiesis receptor activator (kontinuální aktivátor

receptoru pro erytropoézu) CFA complete Freund adjuvans (kompletní Freundovo adjuvans) CFAR režim cyklofosfamid, fludarabin, alemtuzumab, rituximab CFIA Canadian Food Inspection Agency CFU-E colony forming unit-E (kolonie formující jednotka erytroidních

buněk) CHO buňky chineese hamster ovary (buňky z vaječníku čínského křečka) CHOP režim cyklofosfamid, adriamycin, vinkristin, prednison CIN chemoterapií indukovaná neutropenie CLL chronická lymfocytární leukémie CN Crohnova nemoc CSF colony stimulating factor (kolonie stimulující faktor) CTLA-4 cytotoxic T-lymphocyte antigen 4 (cytotoxický T-lymfocytární anti

gen 4) CVP režim cyklofosfamid, vinkristin, prednison DAA directly acting antivirals (přímo působící antivirotika) DAS disease activity score (stupeň aktivity nemoci) DC dendritic cells (dendritické buňky) DEAE dietylaminoetyl DHFR dihydrofolátreduktáza DIC disseminated intravascular coagulation (syndrom diseminované in

travaskulární koagulace) DI-SLE drug-induced systemic lupus erythematodes (léky indukovaný sys

témový lupus erythematodes) DLQI dermatology life quality index (dermatologický index kvality života) DM diabetes mellitus DM dermatomyozitida DMARD disease modifying antirheumatic drugs (nemoc modifikující anti

revmatika) DMSO dimetylsulfoxid DS dermatansulfát EASL European Association for the Study of the Liver (Evropská společ

nost pro studium jater) ECT ecarin clotting time (doba srážení po podání ecarinu) EGFR epidermal growth factor receptor (receptor pro epidermální růstový

faktor) ELISA enzyme-linked immuno sorbent assay (enzymová imunoanalýza na

pevné fázi) EMEA (EMA) European Medicine Agency EORTC European Organisation for the Treatment and Research of Cancer EPO erytropoetin ERT enzyme replacement therapy (enzymová substituční terapie) ESA erythropoesis stimulating agens (erytropoézu stimulující látky) ETVR end of treatment virological response (virologická odpověď na konci

léč by) eTPO endogenní trombopoetin FACS fluorescence-activated cell sorting (separace buněk pomocí fluores

cenční průtokové cytometrie) FC režim fludarabin, cyklofosfamid FCM režim fludarabin, cyklofosfamid, mitoxantron FDA Food and Drug Administration FISH fluorescenční in situ hybridizace FluCam režim fludarabin, alemtuzumab FN febrilní neutropenie

Seznam zkratek

12

Biologická léčiva

FOB follow on biologics FSH follicle stimulating hormone (folikuly stimulující hormon) GAG glykosaminoglykany G-CSF granulocyte colony stimulating factor (faktor stimulující granulocy

tární kolonie) G-CSF receptor granulocyte colony stimulating factor receptor (receptor pro faktor

stimulující granulocytární kolonie) GHRH growth hormone releasing hormone (hormon uvolňují růstový hor

mon) GHRP growth hormone releasing peptides (peptidy uvolňující růstový hor

mon) GM-CSF granulocyte-macrophage colony-stimulating factor (faktor stimulu

jící makrofágové a granulocytární kolonie) GC-IRMS gas chromatography-isotope ratio mass spectrometry (plynová chro

matografie s detekcí poměru izotopů pomocí hmotové spektrometrie) GSD II glycogen storage disease (glykogenóza typu II) HACA human anti-chimeric antibodies (lidské antichimérické protilátky) HAMA human anti-mouse antibodies (lidské protilátky proti myším proti

látkám) HAV virus hepatitidy A HBV virus hepatitidy B hCG human choriogonadotropin (lidský choriový gonadotropin) HCV virus hepatitidy C HER2 human epidermal growth factor receptor 2 (receptor 2 pro lidský

epidermální růstový faktor) hGH human growth hormon (lidský růstový hormon) HIF-1α či HIF-2α hypoxia inducible factor (hypoxií indukovaný transkripční faktor) HIV human imunodeficiency virus (virus lidské imunodeficience) HPH hygromycinfosfotransferáza HPLC high performace liquid chromatography (vysokoúčinná kapalinová

chromatografie) HPV human papiloma virus (lidský papilomavirus) HS heparansulfát IBD inflammatory bowel disease (idiopatický střevní zánět) IGF-1 a 2 inzulin-like growth factor 1 a 2 (inzulinu podobný růstový faktor) IGFBP inzulin-like growth factor binding protein (protein vážící se na

IGF) IHN infectious hematopoietic necrosis (infekční nekróza krvetvorné tkáně) IFN-γ interferon gamma (a další interferony IFN-x) IL-2 interleukin 2 (a další interleukiny IL-x) IOC International Olympic Commitee (Mezinárodní olympijský výbor) IPTG isopropyl-β-D-galaktopyranozid IRMA immuno radiometric assay (imunoradiometrická analýza) IRIV immunopotentiating reconstituted influenza virus virosome ITP imunní trombocytopenie IVF in vitro fertilization, (mimotělní fertilizace) IVIG intravenózní imunoglobuliny JIA juvenilní idiopatická artritida LCM laser capture microdissection (laserová záchytná mikrodisekce) KLH keyhole limpet hemocyanin (hemocyanin z organismu Diodora as

persa) LH luteinizing hormone (luteinizační hormon) LK levá komora LSD lysosomal storage disease (lyzozomální střádavé onemocnění) mAb monoklonální protilátky MDP muramyldipeptid MPL monophosphoryl lipid A MPS mukopolysacharidóza MTP-PE muramyltripeptidfosfatidyletanolamin MTX metotrexát MVA modified vaccinia virus Ankara NSCLC non-small-cell lung cancer (nemalobuněčný karcinom plic) NYHA I-IV New York Hearth Association (klasifikace srdečního selhaní podle

newyorkské srdeční asociace) NYVAC New York vaccinia virus OMPC outer membrane protein komplex (zevní membránový proteinový

komplex) OLT orthotropic liver transplantation (ortotopická jaterní transplantace) PAI-1 plasminogen activator inhibitor 1 (inhibitor aktivátoru plazminoge

nu) PASI psoriasis area severity index (index plochy postižení a závažnosti

psoriázy) PCI perkutánní koronární intervence PEG polyetylenglykol PM polymyozitida PML progresivní multifokální leukoencefalopatie PRCA pure red cell aplasia (čistá aplazie červené krevní řady) prGCD plant-derived recombinant glucocerebrosidase (rekombinantní glu

kocerebrosidáza produkovaná v rostlinách) PsA psoriatická artritida PSA prostatický specifický antigen RA revmatoidní artritida r-hu recombinant human (lidský rekombinanantní) RIA radio immuno assay – radioimunoanalýza RS roztroušená skleróza RSV respirační syncytiální virus

Seznam zkratek

14

Biologická léčiva

SARS severe acute respiratory syndrome (syndrom akutního respiračního

selhání) SIRS systemic inflammatory response syndrome (syndrom systémové zá

nětlivé odpovědi organismu) SiS Sjögrenův syndrom SK streptokináza SLE systémový lupus erythematodes SRT substrát redukční terapie SSc systémová sklerodermie SVR sustained virologic response (setrvalá virologická odpověď) TAFI thrombin activated fibrinolysis inhibitor (trombinem aktivovaný in

hibitor fibrinolýzy) TNF-α tumor necrosis factor α, β (tumorový nekrotický faktor) t-PA tissue plasminogen activator (tkáňový aktivátor plazminogenu) TPO trombopoetin TPO-R TPO receptor UC ulcerózní kolitida USDA United States Department of Agriculture VEGF vascular endothelial growth factor (vaskulární endotelový růstový

faktor) VIP vazoaktivní intestinální peptid VLP virus like particles (virům podobné částice) WADA World Antidoping Agency (Světová antidopingová agentura) WNV West Nile virus (virus západonilské horečky) Předmluva Vážení čtenáři, dostává se vám do rukou publikace zaměřená na problematiku biologické léčby. Sám pojem biologická léčba vyvolává určitý rozpor – dříve nebyla biologická léčba, když se podávaly a podávají extrakty získané z rostlin či jiných přírodních materiálů? Biologickou léčbu dnes vnímáme jako léčbu ovlivňující regulační mechanismy v buňce na různých úrovních. Jsou to enzymy, hormony, regulační molekuly ovlivňující receptory či signální kaskády, monoklonální protilátky, které jsou připraveny biotechnologickým postupem s vizí v budoucnu využívat modifikované nukleové kyseliny.

Tato monografie shrnuje současné poznání o biologické léčbě, její definici, biotechnologické postupy získávání účinných přípravků. Popisuje využití látek v různých oblastech medicíny – podávání hormonů – inzulin, PTH, krevních derivátů regulujících koagulační kaskádu či využití různých forem erytropoetinu při léčbě anémií. Další část je věnována moderním přípravkům používaných v onkologii, dermatologii, léčbě roztroušené sklerózy či vzácných onemocnění, jako je třeba Fabryho choroba. Velký význam v biologické léčbě mají monoklonální protilátky se širokým uplatněním nejen v léčbě vybraných nádorových onemocnění. Je si třeba uvědomit, že biologická léčba se významně podílí na léčbě idiopatických střevních zánětů, revmatoidní artritidy či hepatitid, ať jde o podávání interferonu či blokátorů TNF-α nebo dalších molekul. Další významnou oblastí využití biotechnologie je vakcinace chránící nejen proti infekčním chorobám, ale v současné době též proti vybraným nádorovým onemocněním.

Autorům se podařilo připravit moderní knihu, která shrnuje současné poznatky z této velmi rychle rozvíjející se oblasti, kdy i kriticky hodnotí možná úskalí či rizika možného zneužití. Vždy si je třeba uvědomit, že léčba pacienta musí zahrnovat širokou paletu léčebných a diagnostických postupů včetně „klasických“ – např. chirurgická léčba přes podávání „nebiologické“ léčby až po moderní a účinnou biologickou léčbu.

Praha 19. září 2011

prof. MUDr. Tomáš Zima, DrSc., MBA

Předmluva+

Biotechnologie a farmaceutický průmysl 1

17

1 Biotechnologie a farmaceutický průmysl

Martin Fusek, Tomáš Ruml

V předkládané publikaci jsme se pokusili o stručný pohled na důležitou a dynamicky se rozvíjející oblast léčiv – na tzv. biologická léčiva. V textu čtenář nalezne krátkou úvodní část, která poskytne základní informace o tomto oboru z hlediska nomenklaturního, nastíní základní postupy vývoje a výroby těchto léčiv, zmíní ekonomické aspekty dané oblasti a zdůrazní molekulární, výrobní a legislativní rozdíly mezi léky nízkomolekulárními a léky připravenými biotechnologickými postupy. Druhá část je potom řazena z hlediska farmakologického a soustřeďuje se na hlavní biologická léčiva dostupná na českém, evropském či americkém trhu. V poslední části se věnujeme dalším aspektům biologických léčiv, jako například specifické diagnostice, či možnému zneužívání těchto látek.

Biologická léčiva vstoupila na trh v roce 1982. Od té doby procházejí téměř exponenciálním vývojem a na rozdíl od ubývajícího počtu nových syntetických léčiv pozorujeme jejich stálý nárůst. V době vydání této knihy tvoří z hlediska prodejů biologická léčiva téměř 20 % všech prodaných léků a je předpoklad, že toto číslo se bude v následujících letech neustále zvyšovat. Na druhou stranu je třeba konstatovat, že náklady spojené s uvedením a dodáváním těchto léčiv na trh jsou vyšší než u syntetických, nízkomolekulárních léčiv.

Biologická léčiva významným způsobem rozšiřují naše možnosti léčby ať již ve smyslu nových alternativ, či směrem ke zcela novým přístupům, a také při léčbě onemocnění, která jsou zatím bez kauzální terapie. Hlavní přístupy používané v oblasti, kterou anglicky psaná literatura nazývá „biopharmaceuticals“ či „biopharmacy“, zahrnují širokou paletu léčebných metod, které můžeme rozdělit na přípravu specifických proteinů jejich expresí v hostitelském organismu (jako například náhrady chybějících peptidů či proteinů – hormonů, enzymů krevní koagulace), stimulaci či naopak potlačení imunitního systému (využití interferonů pro léčbu virových onemocnění či imunosuprese při autoimunitních onemocněních), dále využití protilátek pro blokování funkce jiných proteinů, a to jak u autoimunitních onemocnění, tak v případě onkologických onemocnění, a v neposlední řadě nové přístupy k přípravě vakcín, dále xenotransplantace, použití uměle připravených biopolymerů, regenerativní medicínu, buněčné transplantace a genové terapeutické přístupy. 1.1 Vymezení pojmů biologická léčiva, biotechnologie, biosimilars, orphan

drugs a poznámky k názvosloví biologických léčiv

Biotechnologie a léčiva Biotechnologií se většinou rozumí výrobní proces, který závisí na funkci živého organismu, nebo na jeho části. Biotechnologie má velmi dlouhou historii (například v potravinářství). Rozvoj výrobních postupů, které závisí na funkci živých organismů

1

18

Biologická léčiva

nebo jejich částí se postupně rozšiřoval do mnoha oborů. Zavedením výroby antibio

tik ve čtyřicátých letech 20. století se biotechnologie začala masově uplatňovat i ve

farmaceutickém průmyslu. V současnosti jsou biotechnologické postupy základem

celé řady farmaceutických výrob a můžeme je rozdělit na dva základní směry: (1) vý

roby, kde do produkčního (hostitelského) organismu není vnesena cizorodá genetic

ká informace (výroba antibiotik, námelových alkaloidů, některých psychotropních

látek /efedrin/, některých imunosupresivních látek /cyklosporin/, některých kance

rostatik /doxorubicin/ aj.), (2) výroby, kdy požadovaný produkt je získán právě díky

vnesené genetické informaci pro daný protein za využití genetického inženýrství

(monoklonální protilátky, erytropoetin, faktory krevního srážení, gonadotropiny

a další). Třetím směrem, který ale čeká na svůj rozvoj, je vnášení genetické informa

ce přímo do buněk či tkání pacienta, tedy genové terapie.

Biologická léčiva a související názvy

Pojmy biologická léčiva, bioléčiva, biologika se v češtině používají zatím jako synony

ma a často jsou jednotlivými autory vymezena různým způsobem. Tento stav je dán

několika fakty, a to jednak určitým opožděním domácí odborné literatury a jednak

nejednotností původní anglicky psané literatury. Česká odborná literatura si zatím ne

vytvořila jednotné názvosloví pro obor, jehož obecný název v anglické literatuře zní

„Biopharmacy“ či „Biopharmaceuticals“. V češtině je pojem „biofarmacie“ vyhrazen

pro jiný obor (zjednodušeně pro sledování osudu látek v organismu). Mezi tzv. „bio

pharmaceuticals“ je v anglické literatuře zařazována celá paleta léčebných produktů

a postupů – od rekombinantně připravených proteinů až po využití kmenových buněk

či od xenotransplantací až po genové terapie. V této knize se budeme soustřeďovat

podrobněji na jednu část z oboru „biopharmaceuticals“, a to především na využití re

kombinantních proteinů v humánní terapii či profylaxi. Pro proteiny, které jsou při

praveny v hostitelském organismu (například Escherichia coli, Saccharomyces cerevisi

ae, tkáňové kultury živočišných buněk) rekombinantními technologiemi a po izolaci

a charakterizaci použity pro léčbu pacientů se v anglické literatuře vžily názvy jako bi

ological drugs, biologicals nebo zkráceně biologics (bohužel ale například název biolo

gics je některými autory chápan jako synonymum k biopharmacy, což jen prohlubuje

názvoslovnou nejasnost). V češtině není zatím názvosloví v této oblasti kodifikováno,

a proto si dovolíme používat pojem „biologická léčiva“ pro proteinová či peptidová

léčiva připravená expresí genů vnesených do hostitelského organismu.

Další odlišností v oblasti biologických léčiv oproti situaci u klasických léků jsou

léčiva, která jsou uvedena na trh po vypršení původní patentové ochrany tzv. biosi

milars. V oblasti „klasických“ (tzn. nízkomolekulárních, nebo také syntetických) léčiv

je zaveden pro taková (ne již originální) léčiva pojem generické léčivo (generikum).

Tento pojem se ve světě biologických léčiv nepoužívá a v evropském regionu je ražen

název „biosimilars“, v americkém regionu název „follow on biologics“ (FOB). Čeština

zatím odpovídající název nemá, proto si dovolíme používat název biosimilars. Není

náhodou, že se pro takové následné produkty používá název odlišný od situace u níz

komolekulárních látek. Jak vyplyne z následujících kapitol, u biologických léčiv je totiž