E-kniha: Ateroskleróza -- Nové pohledy – Aleš Žák; kolektiv

Ateroskleróza

Aleš Žák a kolektiv

Aleš Žák a kolektiv

Ateroskleróza

Nové pohledy

Nové pohledy

Zkrácená informace o přípravku Prestarium

®

NEO / NEO FORTE Dlouhodobě působící inhibitor ACE. Složení: Perindoprilum argininum 5 mg nebo 10 mg v jedné tabletě. Léková

forma: Potahovaná tableta. Indikace: Hypertenze. Srdeční selhání. Snížení rizika kardiálních příhod u pacientů s anamnézou infarktu myokardu a/nebo revaskularizace. Dávkování: Hypertenze: Doporučená úvodní dávka je 5 mg jednou denně ráno. V případě potřeby může být dávka zvýšena na 10 mg. Srdeční selhání: Léčba se zahajuje dávkou 2,5 mg denně. Obvyklá udržovací dávka je 2,5–5 mg denně. ICHS: Léčba by měla být zahájena v dávce 5 mg jednou denně po dobu dvou týdnů, poté by měla být dávka zvýšena na 10 mg jednou denně s ohledem na funkci ledvin. Starší pacienti: Léčba se obvykle zahajuje dávkou 2,5 mg denně. Renální selhání: Dávkování je nutno přizpůsobit clearance kreatininu. U pacientů s poškozením funkce jater není nutná úprava dávky. Kontraindikace: Těhotenství, angioneurotický edém v anamnéze, přecitlivělost. Podávání dětem a kojícím ženám se nedoporučuje. Upozornění: Symptomatická hypotenze je vzácná. Při renální insufi cienci a renovaskulární hypertenzi je nutno sledovat renální funkce. Nežádoucí účinky: Nejčastěji byly pozorovány kašel, dušnost, nauzea, zvracení, bolest břicha, poruchy chuti, průjem, zácpa, kožní vyrážky, svědění, hypotenze, poruchy nervového systému (např. bolest hlavy, závrať, parestézie), poruchy vidění, hučení v uších, svalové křeče, slabost. Interakce: Nedoporučuje se současné použití s kalium-šetřícími diuretiky, s doplňky draslíku a s lithiem. Balení: Bílá tuba. Velikost balení: 30 a 90 tablet. Uchovávejte v dobře uzavřené tubě, aby byl přípravek chráněn před vlhkostí. Držitel rozhodnutí o registraci: Les Laboratoires Servier, 22, rue Garnier, 92200 Neuilly-sur-Seine, Francie. Registrační číslo 58/162-163/05-C. Před předepsáním přípravku si přečtěte Souhrn údajů o přípravku. Datum poslední revize textu: 20. 1. 2010. Přípravek je k dispozici v lékárnách na lékařský předpis. Přípravek je částečně hrazen z prostředků veřejného zdravotního pojištění. Servier s. r. o., Klimentská 46, 110 02 Praha 1 Tel.: +420 222 118 307, fax: +420 222 118 300, www.servier.cz

MAXIMÁLNÍ

benefi t z léčby

zásah do terapie

MINIMÁLNÍ

GRADA Publishing

Aleš Žák a kolektiv

Ateroskleróza

Nové pohledy

Upozornění pro čtenáře a uživatele této knihy

Všechna práva vyhrazena. Žádná část této tištěné či elektronické knihy nesmí být reprodukována a šířena

v papírové, elektronické či jiné podobě bez předchozího písemného souhlasu nakladatele. Neoprávněné užití

této knihy bude trestně stíháno. Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc., a kolektiv ateroskleróza Nové pohledy Kolektiv autorů: MUDr. Jaroslav Macášek – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Adolf Slabý, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Mgr. Barbora Staňková – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* RNDr. Eva Tvrzická, CSc. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* MUDr. Tomáš Vařeka – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha RNDr. Marek Vecka, Ph.D. – Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* Prof. MUDr. Libor Vítek, Ph.D. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Doc. MUDr. Miroslav Zeman, CSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha Prof. MUDr. Aleš Žák, DrSc. – IV. interní klinika 1. LF UK a VFN, Praha a Laboratoř pro výzkum aterosklerózy* * společné pracoviště IV. interní kliniky a Ústavu klinické biochemie a laboratorní diagnostiky 1. LF UK a VFN, Praha Recenzenti: Doc. MUDr. Marie Kunešová, CSc., prof. MUDr. Daniel Pella, Ph.D., prof. MUDr. Stanislav Štípek, DrSc. Vydání odborné knihy schválila Vědecká redakce nakladatelství Grada Publishing, a.s. © Grada Publishing, a.s., 2011 Cover Photo © fotobanka allphoto, 2011 Vydala Grada Publishing, a.s. U Průhonu 22, Praha 7 jako svou 4629. publikaci Odpovědný redaktor Mgr. Luděk Neužil Hlavní ilustrátor RNDr. Marek Vecka, Ph.D. Sazba a zlom Václav Juda Obrázky, grafy a schémata podle předloh dodaných autory upravil Václav Juda. Počet stran 192 + 8 stran barevné přílohy 1. vydání, Praha 2011 Vytiskly Tiskárny Havlíčkův Brod, a.s. Publikace byla podpořena výzkumným záměrem MSM 0021620820. Autoři a nakladatelství děkují společnostem Servier s.r.o., SVUS Pharma a.s., Merck Sharp & Dohme s.r.o. a Sandoz s.r.o. za podporu, která umožnila vydání publikace. Názvy produktů, firem apod. použité v této knize mohou být ochrannými známkami nebo registrovanými ochrannými známkami příslušných vlastníků, což není zvláštním způsobem vyznačeno. Postupy a příklady v knize, rovněž tak informace o lécích, jejich formách, dávkování a aplikaci jsou sestaveny s nejlepším vědomím autorů. Z jejich praktického uplatnění ale nevyplývají pro autory ani pro nakladatelství žádné právní důsledky. ISBN 978-80-247-3052-3 (tištěná verze) ISBN 978-80-247-7562-3 (elektronická verze ve formátu PDF) ISBN 978-80-247-7563-0 (elektronická verze ve formátu EPUB)

OBSAH

Seznam zkratek ............................................................ 9

Seznam autorů ............................................................. 16

Úvod ..................................................................... 17

1 Nové rizikové faktory aterosklerózy (M. Zeman, A. Žák, M. Vecka, E. Tvrzická) ..... 19

1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy ................................... 19

1.2 Nové rizikové faktory ................................................ 21

1.2.1 C-reaktivní protein ................................................ 22

1.2.2 Homocystein .................................................... 23

1.2.3 Fibrinogen ...................................................... 24

1.2.4 Adiponektin .................................................... 25

1.2.5 Leptin .......................................................... 25

1.2.6 Myeloperoxidáza ................................................. 26

2 Současné názory na význam mírné hyperhomocysteinémie v patogenezi

aterosklerózy a její léčbu (M. Zeman, A. Žák) ................................ 31

2.1 Úvod ............................................................. 31

2.2 Metabolismus homocysteinu .......................................... 31

2.3 Klasifikace a příčiny hyperhomocysteinémie .............................. 32

2.4 Vztah hyperhomocysteinémie ke kardiovaskulárním onemocněním ............ 32

2.5 Patogenní působení homocysteinu ...................................... 33

2.6 Hyperhomocysteinémie a další onemocnění ............................... 33

2.7 Současné pohledy na význam a léčbu mírné hyperhomocysteinémie ........... 34

2.8 Závěr ............................................................. 35

3 Apolipoproteiny – současný pohled (J. Macášek, E. Tvrzická, A. Žák) .............. 39

3.1 Úvod ............................................................. 39

3.2 Přehled apolipoproteinů .............................................. 41

3.3 Závěr ............................................................ 47

4 Mastné kyseliny (E. Tvrzická, B. Staňková, M. Vecka, A. Žák) .................... 49

4.1 Úvod ............................................................. 49

4.2 Fyzikálně-chemické vlastnosti mastných kyselin ........................... 51

4.3 Biosyntéza mastných kyselin .......................................... 51

4.4 Klasifikace a biologické funkce mastných kyselin ........................... 53

4.4.1 Nasycené mastné kyseliny .......................................... 53

4.4.2 Mononenasycené mastné kyseliny ................................... 55

4.4.3 Vícenenasycené mastné kyseliny ..................................... 56

4.5 Mastné kyseliny jako strukturální komponenty lipidů ....................... 57

6

4.6 Fyziologická úloha mastných kyselin .................................... 61

4.6.1 Zdroj energie .................................................... 61

4.6.2 Izolátory ....................................................... 61

4.6.3 Chemická struktura buněčných membrán ............................. 62

4.6.4 Chemická struktura druhých poslů ................................... 62

4.6.5 Prekurzory eikosanoidů a substrát pro lipoperoxidaci .................... 63

4.6.6 Acylace proteinů ................................................. 65

4.6.7 Signální funkce a modulátory genové transkripce ....................... 65

4.6.8 Ligandy receptorů ................................................ 67

4.6.9 Nereceptorové interakce mezi proteiny a mastnými kyselinami ............ 67

4.7 Patofyziologie mastných kyselin ........................................ 67

4.8 Terapeutické využití vícenenasycených mastných kyselin ..................... 70

4.9 Analytické přístupy .................................................. 71

4.10 Závěr ............................................................. 71

5 Diabetes, oxidační stres, antioxidanty (M. Zeman, A. Žák, M. Vecka, E. Tvrzická) ... 75

5.1 Úvod ............................................................. 75

5.2 Definice oxidačního stresu, volné radikály, antioxidanty ..................... 75

5.3 Mechanismy vzniku oxidačního stresu u diabetu ........................... 76

5.4 Oxidační stres a úloha antioxidantů ..................................... 79

5.5 Klinické studie s antioxidanty .......................................... 79

5.6 Závěr ............................................................. 80

6 Metabolický syndrom: novější aspekty etiopatogeneze (A. Žák, M. Zeman,

E. Tvrzická, M. Vecka, A. Slabý) ............................................ 83

6.1 Definice a význam metabolického syndromu .............................. 83

6.2 Diagnostika a epidemiologie metabolického syndromu ...................... 83

6.3 Příčiny metabolického syndromu ....................................... 84

6.3.1 Genetické faktory ................................................ 84

6.3.2 Faktory zevního prostředí .......................................... 85

6.4 Patogeneze metabolického syndromu ................................... 86

6.4.1 Inzulinová rezistence .............................................. 86

6.4.2 Význam viscerální tukové tkáně ..................................... 87

6.4.3 Význam kosterního svalstva ........................................ 88

6.4.4 Význam jater .................................................... 89

6.4.5 Dyslipidémie a hormonální změny ................................... 89

6.4.6 Slinivka břišní a tenké střevo ........................................ 91

6.4.7 Endotelová dysfunkce a arteriální hypertenze .......................... 91

6.5 Závěr ............................................................. 92

7 Sekundární hyperlipidémie (A. Žák, M. Zeman, E. Tvrzická) .................... 95

7.1 Definice a charakteristika hyperlipidémie ................................ 95

7.2 Výskyt hyperlipidémie ............................................... 96

7.3 Klasifikace hyperlipidémie ............................................ 96

7.4 Etiologie a patogeneze hyperlipidémie .................................. 98

7.5 Sekundární dyslipidémie u endokrinopatií ................................ 98

7.5.1 Hypotyreóza .................................................... 98

7.5.2 Hyperkortikalismus (Cushingův syndrom) ............................. 99

7.5.3 Hyperestrismus .................................................. 99

7.5.4 Diabetes mellitus ................................................. 100

7.5.5 Androgenní deficit ................................................ 101

7.6 Choroby jater a žlučových cest ......................................... 102

7.6.1 Hepatocelulární onemocnění ........................................ 102

7.6.2 Cholestáza ...................................................... 102

7.7 Chronická onemocnění ledvin ...................................... 103

7.7.1 Nefrotický syndrom ............................................ 103

7.7.2 Renální nedostatečnost ......................................... 104

7.7.3 Hemodialýza ................................................. 104

7.7.4 Transplantace ledvin ........................................... 104

7.8 Malnutrice, infekce a zánětlivá onemocnění ............................... 105

7.8.1 Mentální anorexie ............................................. 105

7.8.2 Infekce a zánětlivá onemocnění ................................... 105

7.9 Autoimunitní hyperlipidémie (DLP u dysgamaglobulinémií) .................. 107

7.10 Dietní faktory ...................................................... 107

7.10.1 Nadváha a obezita ............................................ 107

7.10.2 Zvýšený příjem sacharidů a potravin s vysokým glykemickým

indexem .................................................... 108

7.10.3 Sacharóza ................................................... 108

7.10.4 Alkohol ..................................................... 108

7.10.5 Zvýšený přísun mastných kyselin potravou ........................... 108

7.11 Xenobiotika ........................................................ 109

7.11.1 Dioxiny ..................................................... 109

7.11.2 Vliv léků .................................................... 109

8 Prevence a léčba metabolického syndromu a jeho hlavních komponent

(M. Zeman, A. Žák, M. Vecka) ............................................. 113

8.1 Úvod ............................................................. 113

8.2 Dietní opatření a úprava životního stylu .................................. 113

8.3 Farmakologická opatření ............................................. 114

8.3.1 Statiny ..................................................... 114

8.3.2 Fibráty ..................................................... 114

8.3.3 Kombinační hypolipidemická léčba ................................. 115

8.3.4 Thiazolidindiony .............................................. 116

8.3.5 Metformin .................................................. 117

8.3.6 Inhibitory ACE, blokátory angiotenzinových receptorů typu 1 ............. 117

8.3.7 Orlistat ..................................................... 118

8.3.8 Akarbóza ................................................... 118

8.3.9 Polyenové mastné kyseliny řady n-3 ................................ 118

8.3.10 Ovlivnění protrombotického stavu ................................. 119

8.3.11 Nové léky ................................................... 119

9 Homeostáza cholesterolu, léčba dyslipidémie a riziko cholelitiázy

(A. Žák, M. Zeman, M. Vecka, E. Tvrzická, L. Vítek) ............................ 123

9.1 Úvod ............................................................. 123

9.2 Sekrece žlučových lipidů .............................................. 123

9.3 Homeostáza cholesterolu a sekrece žlučových lipidů ........................ 128

9.3.1 Nukleární faktory, receptory a metabolismus žlučových lipidů ............. 131 9.4 Žlučové kyseliny a metabolismus triglyceridů .............................. 134

9.5 Žlučové kyseliny a inkretiny ........................................... 135

9.6 Etiologie a patogeneze cholelitiázy ..................................... 135

9.6.1 Úvod ....................................................... 135

9.6.2 Fyzikálně-chemické předpoklady rozpustnosti

a krystalizace cholesterolu ....................................... 138

9.7 Rizikové faktory cholesterolové cholelitiázy ............................... 139

9.8 Léčba dyslipidémie a riziko cholesterolové cholelitiázy ...................... 14 2

9.8.1 Nefarmakologická léčba dyslipidémie a ovlivnění

litogenity žluče ............................................... 14 2

9.8.2 Farmakologická léčba dyslipidémie a cholelitiáza ...................... 143

9.9 Závěr ............................................................. 147

10 Omega-3 mastné kyseliny v léčbě diabetu a dyslipidémií (T. Vařeka, M. Zeman) .... 151

10.1 Úvod ............................................................. 151

10.2 Pleiotropní účinky PUFA n-3 ........................................... 151

10.3 Užití PUFA n-3 u diabetu .............................................. 152

10.4 Závěr ............................................................. 153

11 Rostlinné steroly jako funkční potraviny (M. Vecka, A. Žák, E. Tvrzická) ........... 157

11.1 Úvod ............................................................. 157

11.2 Zdroje a příjem fytosterolů a fytostanolů ................................. 157

11.3 Mechanismus účinku a absorpce fytosterolů a fytostanolů ................... 158

11.3.1 Mechanismus absorpce sterolů z potravy ............................ 158

11.3.2 Mechanismus hypocholesterolemického účinku ....................... 159

11.3.3 Vliv na plazmatickou hladinu cholesterolu ........................... 159

11.3.4 Další příznivé účinky fytosterolů a fytostanolů ........................ 160

11.4 Kombinace fytosterolů a fytostanolů s jinými látkami snižujícími plazmatický

cholesterol ........................................................ 160

11.5 Nepříznivé účinky fytosterolů .......................................... 161

12 Konjugovaná kyselina linolová (E. Tvrzická, M. Vecka, A. Žák) ................... 165

12.1 Úvod ............................................................. 165

12.2 Vliv konjugované kyseliny linolové na tělesnou hmotnost a obsah tuku ......... 166

12.3 Suplementace konjugované kyseliny linolové a rizikové faktory aterosklerózy .... 167 12.4 Suplementace konjugované kyseliny linolové a mediátory zánětlivé odpovědi .... 168 12.5 Závěr ............................................................. 169

13 Mastné kyseliny v dietních doplňcích s rybím olejem (B. Staňková, E. Tvrzická,

M. Vecka, A. Žák) ....................................................... 173

13.1 Úvod ............................................................. 173

13.2 Materiál a metodika ................................................. 173

13.3 Výsledky a diskuse .................................................. 174

Rejstřík ............................................................... 177

Souhrn ................................................................ 181

Summary .............................................................. 183 AA kyselina arachidonová (arachidonic acid) ABC transportní protein vázající ATP (ATP binding cassette transporter protein) ABCA1 ATP-binding cassette transporter A1 ABCB4 ATP-dependentní hepatikokanalikulární kazetový transportér fosfolipidů,

synonymum MDR-3 ABCB11 ATP-dependentní hepatikokanalikulární transportér žlučových kyselin (viz

BSEP) ABCG5/G ATP-dependentní kazetový hepatikokanalikulární transportér cholesterolu AC afinitní chromatografie (afinity chromatography) ACAT acylcholesterol-O-acyltransferáza ACE angiotenzin konvertující enzym ACEI inhibitor ACE ACP přenašeč acylových skupin (acyl carrier protein) ACTH adrenokortikotropní hormon ADMA asymetrický dimetylarginin ADP adenozindifosfát AGE produkty pokročilé glykace (advanced glycosylation end-products) AI aterogenní index AIH autoimunitní hyperlipidémie AKS akutní koronární syndrom ALA kyselina α-linolenová (α-linolenic acid) ALP aterogenní lipoproteinový genotyp, synonymum: aterogenní dyslipidémie AMP adenozinmonofosfát AN mentální anorexie (anorexia nervosa) ANP atriální natriuretický peptid AP-1 transkripční faktor AP-1 (aktivátorový protein 1) apo apolipoprotein apoB/E rec LDL-receptor ARDS syndrom dechové tísně dospělých (adult respiratory distress syndrome) ASA kyselina acetylsalicylová ASBT apikální transportér pro žlučové kyseliny (apical sodium bile acid transporter) ASOB-2 protein 2 vázající adipokrinní pachové sekrece (apocrine secretion odour

-binding protein 2); též apolipoprotein D ATGL adipocytární triacylglycerolová lipáza ATP adenozintrifosfát B

1

thiamin (vitamin B

1

)

B

2

riboflavin (vitamin B

2

)

BA žlučové kyseliny (bile acids) BH

4

tetrahydrobiopterin BHMT betain-homocysteinmetyltransferáza SezNAM zKRATeK β-VLDL lipoprotein VLDL s pohyblivostí β-lipoproteinu (na agaróze, která je vlastní

LDL) β

2

GPI β

2

-glykoprotein I

BMI body mass index BSEP hepatosinusoidální transportér žlučových kyselin (bile salt export pump,

synonymum ABCB11) BW tělesná hmotnost (body weight) C cholesterol CA kyselina cholová (cholic acid) cAMP cyklický adenozinmonofosfát CAT kataláza CB1 kannabinoidní receptor, izoforma 1 CBS cystationin-β-syntáza CCK cholecystokinin CD diferenciační antigen (cluster of determination) CDCA kyselina chenodesoxycholová (chenodesoxycholic acid) CE cholesterolester CETP transferový protein pro estery cholesterolu (cholesterol ester transfer protein) cAMP cyklický adenozinmonofosfát CLA konjugovaná kyselina linolová (conjugated linoleic acid) CM chylomikrony CMP cévní mozková příhoda CM

R

remnantní CM c-MUFA cis- mononenasycené mastné kyseliny CN uhlíkové číslo (carbon number) CoA koenzym A COM cévní onemocnění mozku COX cyklooxygenáza CPF/LRH-1 Cyp7A1 promoter factor/liver related homolog 1 CRP C-reaktivní protein Csp cyklosporin Cyp7A1 7α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP7A1) Cyp27A1 27α-hydroxyláza cholesterolu (gen CYP27A1 ) Cys cystein DAG diacylglycerol DART klinická studie „Diet And Reinfarction Trial“ DCA kyselina desoxycholová (desoxycholic acid) DDT chlorované uhlovodíky a insekticidy DAG diacylglycerol DLP dyslipoproteinémie DHA kyselina dokosahexaenová (docosahexaenoic acid) DHGLA kyselina dihomo-γ-linolenová (dihomo-γ-linolenic acid) DM diabetes mellitus DM2 diabetes mellitus 2. typu DN diabetická neuropatie DNA kyselina deoxyribonukleová (deoxyribonucleic acid) DPA kyselina dokosapentaenová (docosapentaenoic acid) EFA esenciální mastné kyseliny (essential fatty acids) EHC enterohepatální cyklus ELAM endotelová leukocytová adhezní molekula eNOS endotelová izoforma syntázy oxidu dusnatého ED endotelová dysfunkce EPA kyselina eikosapentaenová (eicosapentaenoic acid) ET-1 endotelin 1 F-6-P fruktózo-6-fosfát FA mastné kyseliny (fatty acids) FABP-2 izoforma 2 proteinu vázajícího mastné kyseliny (střevní izoforma) FAD flavinadenindinukleotid FADS2 Δ6-desaturáza mastných kyselin (fatty acid desaturase 2) FFA volné mastné kyseliny (free fatty acids) FIELD klinická studie „Fenofibrate Intervention and Event Lowering in Diabetes“ FGF-19 fibroblastový růstový faktor 19 FL fruktózolyzin FMN flavinmononukleotid FoxO1 forkhead box, třída O FXR farnezoidní X-receptor GAPDH glyceraldehyd-3-fosfátdehydrogenáza GCDFP-24 protein 24 spojovaný s cystickým onemocněním (gross cystic disease fluid

protein 24) GHb glykovaný hemoglobin GLA kyselina γ-linolenová (γ-linolenic acid) GLP-1 inkretinový peptid podobný glukagonu (glukagon-like peptide-1) GLUT-4 izoforma 4 glukózového transportéru GMP guanozinmonofosfát GPx glutathionperoxidáza GFAT glutamin-fruktózo-6-fosfátamidotransferáza GSH redukovaný glutathion GS glykogensyntáza HADL dyslipidemická lipodystrofie spojená s vysoce účinnou antiretrovirovou

léčbou (HIV/HAART associated dyslipidemic lipodystrophy) HAK hormonální antikoncepce HbA1c glykovaný hemoglobin A1c Hcy homocystein HDL lipoprotein o vysoké hustotě (high density lipoproteins) HDL-C cholesterol v lipoproteinu o vysoké hustotě (high density lipoprotein

cholesterol) HETE kyselina hydroxyeikosatetraenová HEPE kyselina hydroxyeikosapentaenová hHcy hyperhomocysteinémie HIV virus lidské imunitní nedostatečnosti (human immunodeficiency virus) HL jaterní lipáza (hepatic lipase) HLP hyperlipoproteinémie H

2

O

2

peroxid vodíku HLP hyperlipoproteinémie HODE kyselina hydroxyoktadekadienová HMG-CoA hydroxymetylglutarylCoA HMG-CoAR hydroxymetylglutarylCoA-reduktáza HNF jaterní nukleární faktor (hepatic nuclear factor) HPA hypotalamo-hypofýzo-adrenální osa (hypothalamic-pituitary-adrenal axis) HPETE kyselina hydroperoxyeikosatetraenová HPODE kyselina hydroperoxyoktadekadienová HRO

2

hydroperoxyl HRT hormonální substituční léčba (hormone replacement therapy) HSL hormon-senzitivní lipáza HSPG heparansulfátové proteoglykany HTG hypertriglyceridémie (hypertriacylglycerolémie) MTHF metylentetrahydrofolát HTN hypertenze CHRO chronické renální onemocnění CHSS chronické srdeční selhání ICAM intercelulární adhezní molekula ICHDK ischemická choroba dolních končetin ICHS ischemická choroba srdeční IDF Mezinárodní diabetologická federace IDL lipoprotein o intermediární hustotě (intermediary density lipoprotein) IE-FPLC iontově výměnná chromatografie ve střednětlakém uspořádání (ion exchange

fast protein liquid chromatography) IFG porušená glykémie nalačno (impaired fasting glucose) IgA, -G, -M imunoglobulin A, -G, -M IGT porušená glukózová tolerance (impaired glucose tolerance) IL interleukin IM infarkt myokardu IMC intramyocelulární IMP inozitolmonofosfát IMT tloušťka intima-media (intima-media thickness) iNOS indukovatelná izoforma syntázy oxidu dusnatého INT-777 firemní nálev kyseliny metylcholové IP3 inozitoltrifosfát IR inzulinová rezistence IRS-1 substrát inzulinových receptorů ITT tranzitní střevní čas (intestinal transit time) JNK c-Jun-kináza K/DOQI Kidney Disease Outcomes Quality Initiative KO knock-out KV kardiovaskulární onemocnění LA kyselina linolová (linoleic acid) LCA kyselina litocholová LCAT lecitin:cholesterolacyltransferáza LCFA mastné kyseliny s dlouhým řetězcem (long chain fatty acids) LDL lipoprotein o nízké hustotě (low density lipoproteins) LDL-C cholesterol v lipoproteinu o nízké hustotě (low density lipoprotein cholesterol) LDL-R receptor pro LDL LOX lipoxygenáza LP lipoprotein Lp(a) lipoprotein (a) LPC lyzofosfatidylcholin Lp-X lipoprotein X (charakteristický pro cholestázu a deficit LCAT) LPE lyzofosfatidyletanolamin LPL lipoproteinová lipáza LRH-1 viz CPF/LRH-1 LRP receptor pro remnantní chylomikrony (LDL-receptor related protein) LT leukotrieny LTIP protein inhibující výměnu lipidů (lipid transfer inhibitor protein) LX lipoxiny LXR jaterní receptor X (liver X receptor) MARTA Multi-Acting Receptor Targeted Antipsychotics MCFA mastné kyseliny se středním řetězcem (medium chain fatty acids) MCT triacylglyceroly se středním řetězcem (medium chain triacylglycerols) MCP-1 monocytární chemoatraktantový protein 1 MDR3 viz ABCB4 Met methionin MFA mononenasycené mastné kyseliny (monounsaturated fatty acids) c-MFA cis-MFA t-MFA trans-MFA MAG monoacylglyceroly MN malnutrice MODY diabetes zapříčiněný genetickými defekty β-buněk (maturity onset diabetes

of youth) MP menopauza MPO myeloperoxidáza mRNA mikrozomální ribonukleová kyselina MS metabolický syndrom MTHF metyltetrahydrofolát MTHFR metylentetrahydrofolátreduktáza MTP mikrozomální TAG transferový protein (event. MTTP) NADH nikotinamidadenindinukleotid – redukovaná forma NADPH nikotinamidadenindinukleotidfosfát – redukovaná forma NAFLD nealkoholová steatóza jater (non-alcoholic fatty liver disease) NCEP Národní cholesterolový program (National Cholesterol Education Program) NCEP ATP Národní výukový program pro cholesterol, Panel pro léčbu dospělých

(National Education Cholesterol Program, Adult Treatment Panel) NEFA neesterifikované mastné kyseliny (nonesterified fatty acids) NHANES I studie „First National Health and Nutrition Examination Survey“ NIDDM inzulin-independentní diabetes mellitus NF-κB nukleární faktor κB NKF National Kidney Foundation Non-HDL-C cholesterol transportovaný v LDL, IDL a VLDL částicích NO oxid dusnatý NOS syntáza NO NPC1L1 Niemann-Pick C1 like protein 1 NPRA receptor A pro atriový natriuretický peptid (též NPR1) NSAID nesteroidní antirevmatika (nonsteroidal antiinflammatory drugs) O

2

kyslík (molekula kyslíku) OH hydroxylový radikál PAF faktor aktivující destičky (platelet activating factor) PAI-1 inhibitor aktivátoru plazminogenu 1 PAK proteinová kináza A PARP polymeráza polyADP ribózy PBC primární biliární cirhóza PC fosfatidylcholin PDGF destičkový růstový faktor (platelet derived growth factor) PE fosfatidyletanolamin PEM proteinoenergetická malnutrice PG prostaglandiny PGE

2

prostaglandin E

2

; dinoproston

PGT porušená glukózová tolerance PI inhibitory proteáz PI3K fosfoinozid-3-fosfátkináza PIF faktor indukující proteolýzu (proteolysis inducing factor) PIP

2

fosfatidylinozitol-4,5-bisfosfát PIP

3

fosfatidylinozitol-1,4,5-trifosfát PKC proteinkináza C PL fosfolipidy PLA

2

sekreční fosfolipáza A

2

POMC pro-opiomelanokortin PON1 paraoxonáza 1 PPAR receptory aktivované peroxizomovými proliferátory (peroxisome proliferator

activated receptor) PS fosfatidylserin PUFA vícenenasycené mastné kyseliny (polyunsaturated fatty acids) PUFA n-3 vícenenasycené mastné kyseliny řady n-3 (polyunsaturated fatty acids of

n-3 family) Q

10

koenzym Q

10

RAP3 regeneration associated protein 3 RCT zpětný transport cholesterolu (reverse cholesterol transport) RF rizikový faktor REE klidový energetický výdej (resting energy expenditure) RNA kyselina ribonukleová RO

2

peroxyl RONOO alkylperoxynitrát RONS reaktivní kyslíkaté a dusíkaté sloučeniny (reactive oxygen and nitrogen

substance) RP-HPLC vysokoúčinná kapalinová chromatografie s tzv. obrácenými fázemi

(reversed-phase high performance liquid chromatography) Rv resolviny RXR retinoidní X-receptor SAA sérový amyloid A SAH S-adenosylhomocystein SAM S-adenosylmethionin SCAP protein aktivující štěpení SREBP (SREBP cleavage activating protein) SCFA mastné kyseliny s krátkým řetězcem (short chain fatty acids) SCORE Systematic Coronary Risk Evaluation SCI saturační index pro cholesterol SCS subklinický Cushingův syndrom sd-LDL malé denzní LDL (small dense LDL) SEC vylučovací chromatografie (size exclusion chromatography) SEM střední chyba průměru SFA nasycené mastné kyseliny (saturated fatty acids) SHBG globulin vázající pohlavní hormony (sex hormone binding globulin) SHP small heterodimer partner SIRS syndrom systémové zánětlivé odpovědi (systemic inflammatory response

syndrome) sn-1 pozice stereospecifická pozice C1 glycerolfosfátu (stereospecific number) sn-2 pozice stereospecifická pozice C2 glycerolfosfátu SNP jednonukleotidový polymorfismus SNS sympatický nervový systém SOD superoxiddismutáza SM sfingomyelin SR-B1 zametací receptor B1 (scavenger receptor class B member 1) SREBP vazebná bílkovina pro sterol regulující elementy (sterol regulatory element

binding protein) SREBP-1a, 1c, 2 izoformy SREBP SZO Světová zdravotnická organizace T3I trijodtyronin T4I tyroxin TC celkový cholesterol (total cholesterol) TEN tromboembolická nemoc TF tkáňový faktor TAG triacylglycerol TGFβ1 transformační růstový faktor β1 TGR5 metabotropní receptor pro žlučové kyseliny (též M-BAR, BG-37, GPBAR-1) tHcy celkový homocystein (total homocysteine) TI trombogenní index TK krevní tlak TM transmembránový t-MUFA trans-mononenasycené mastné kyseliny TNF-α tumor nekrotizující faktor α TRL lipoproteinové částice bohaté na triacylglyceroly (triglyceride-rich lipo

proteins) TSH tyroideu stimulující hormon TX tromboxan UCP odpřahující protein (uncoupling protein) UDCA kyselina ursodesoxycholová (ursodesoxycholic acid) UDP-GlcNAc uridindifosfát-N-acetylglukozamin VCAM adhezivní molekuly vaskulárního endotelu (vascular cell adhesion

molecule) VLCFA mastné kyseliny s velmi dlouhým řetězcem (very long chain fatty acids) VLDL lipoprotein o velmi nízké hustotě (very low density lipoprotein) w/w hmotnostní poměr

+

16

17

ÚVOD Zájem o aterosklerózu má na IV. interní klinice dlouhou tradici. Již zakladatel kliniky profesor Bohumil Prusík a jeho žák profesor Zdeněk Reiniš zahájili experimentální, klinické a epidemiologické studie zaměřené na vznik aterosklerotických cévních lézí. Pro mladou generaci lékařů je dobré připomenout, že v roce 1929 Prusík publikoval práci o biologické úloze lipidů a Reiniš před padesáti lety předpokládal účast zánětu a imunitních reakcí v aterogenezi. Profesor Prusík a profesor Reiniš jsou považováni za zakladatele epidemiologického výzkumu neinfekčních chorob v Československu. Významnou osobností IV. interní kliniky s vyhraněným zájmem o studium lipidů byl profesor Jiří Skořepa, který orientoval Lipidologickou laboratoř kliniky na výzkum metabolismu mastných kyselin ve vztahu k aterogenezi i nádorovým onemocněním. Lipidologická laboratoř IV. interní kliniky byla jedním z prvních pracovišť, kde se prováděly analýzy lipoproteinů elektroforetickými a ultracentrifugačními metodami, později zde byly zavedeny metody chromatografické a nejnověji též molekulárně biologické.

Od roku 1996 pořádá IV. interní klinika každý rok v září sympozium o ateroskleróze, ve spolupráci se Společností patologické a klinické fyziologie, Českou pediatrickou společností, Slovenskou lékařskou společností a několika dalšími institucemi. Z iniciativy nakladatelství Grada Publishing bylo vybráno několik přehledových přednášek, které na sympoziích prezentovali autoři ze IV. interní kliniky a z Lipidové laboratoře v letech 2003–2008, a z nich připravena publikace ve formě monografie. Pokud od zveřejnění ve sbornících uplynul delší čas, byly provedeny úpravy zohledňující aktuální stav poznání.

Záměrem autorů bylo, aby monografie zahrnula recentní výsledky základního a klinického výzkumu aterosklerózy, zaměřené na rizikové faktory, patofyziologické mechanismy, diagnostiku, prevenci a léčbu. Jednotlivé kapitoly jsou věnovány tématům, která jsou stále vysoce aktuální a přinášejí též některé informace, které dosud v domácím českém a slovenském písemnictví chyběly, nebo jim nebyla věnována dostatečná pozornost.

První oddíl monografie začíná přehledem nových rizikových faktorů aterosklerózy. Zatímco některé z nich mají nesporný podíl v patogenezi, jiné slouží jako ukazatele aktuálního stavu cévních lézí. Z hlediska predikce kardiovaskulárních příhod je důležité zjistit, do jaké míry mohou nové rizikové faktory upřesnit informace, které lze získat vyšetřením faktorů klasických. V tomto směru je poučná kritická analýza dosud publikovaných prací o prognostickém významu mírného vzestupu plazmatické koncentrace homocysteinu. Přes jednoznačně prokázané patogenní účinky (zejména na mitochondrie) nebylo dosaženo jednoty v názorech, zda terapeutickým ovlivněním hyperhomocysteinémie lze snížit kardiovaskulární riziko. Se zvláštním zřetelem k aterogenezi byla zpracována též kapitola, která podrobně referuje o apolipoproteinech.

V současné době již nikdo nemůže pochybovat o tom, že klíčovou úlohu v aterogenezi mají poruchy metabolismu lipidů a lipoproteinů. Tato problematika je předmětem několika kapitol, z nichž nejrozsáhlejší podává fundovaný přehled struktury a funkcí mastných kyselin. K lipidům má úzký vztah oxidační stres; samostatná kapitola je věnována jeho úloze v patogenezi cévních komplikací diabetu a dosavadním zkušenostem s léčbou antioxidanty a nenasycenými mastnými kyselinami řady n-3.

Přes významný pokles úmrtnosti na kardiovaskulární choroby v České republice, který byl podmíněn především účinnou farmakologickou léčbou arteriální hypertenze a hypercholesterolémie, nelze podceňovat riziko vyplývající z rostoucí prevalence aterogenní dyslipidémie, obezity a diabetes mellitus 2. typu. Na IV. interní klinice se již dlouho věnuje mimořádná pozornost problematice metabolického syndromu, a proto byly ve dvou kapitolách podrobně probrány faktory, které se uplatňují v patogenezi tohoto syndromu, a shrnuty metody používané k prevenci a léčbě jeho hlavních komponent.

Z dosud poměrně opomíjených témat byly v dalším oddíle monografie vysvětleny patogenetické mechanismy sekundárních hyperlipidémií, zvláště těch, které pravidelně provázejí některé endokrinopatie, choroby jater a žlučových cest, chronická onemocnění ledvin a malnutriční stavy. Pro lékařskou praxi je cenná kapitola, která se zabývá homeostázou cholesterolu a vlivem hypolipidemické léčby (především fibrátů) na složení žluče, vzhledem k potenciálnímu riziku cholesterolové cholelitiázy.

V posledním oddílu monografie jsou kriticky zhodnoceny současné možnosti příznivého ovlivnění některých rizikových faktorů aterosklerózy, a to vícenenasycenými mastnými kyselinami řady n-3, konjugovanou kyselinou linolovou a podáváním fytosterolů jako výživového doplňku. Na základě vlastních analýz bylo porovnáno složení různých preparátů rybího oleje, které jsou dodávány na náš trh, a byly zjištěny velké rozdíly v obsahu nenasycených mastných kyselin.

Z těchto úvodních poznámek je zřejmé, že monografie zahrnuje rozsáhlé spektrum témat, a proto může oslovit nejen výzkumné pracovníky, lékaře a odborníky jiných zdravotnických profesí, ale též laiky, kteří hledají poučení o aktuálních biomedicínských otázkách. Autoři by si přáli, aby jejich práce přinesla užitečné podněty k novým studiím, které by umožnily hlubší vhled do složité problematiky. K takovému poslání bychom chtěli předkládané monografii popřát plný zdar.

Aleš Žák, Adolf Slabý

19

1 Nové rizikové faktory aterosklerózy

Miroslav Zeman, Aleš Žák, Marek Vecka, Eva Tvrzická

1.1 Klasické rizikové faktory aterosklerózy Rizikový faktor lze definovat jako určitý klinický nebo laboratorní znak (biochemický, hematologický, EKG, psychologický atd.), zjištěný u jedinců bez manifestních příznaků onemocnění, jehož přítomnost je sdružena se statisticky významně vyšším relativním rizikem, že k onemocnění v budoucnu dojde. Statistická asociace ještě nedokazuje kauzalitu a význam rizikového faktoru (RF) v patogenezi onemocnění. Schopnost rizikového faktoru předpovídat manifestaci aterosklerózy by měla být prokázána v prospektivní studii, kde na začátku studie jsou měřeny hladiny sledovaných faktorů, které jsou pak korelovány s následnou incidencí příslušné komplikace aterosklerózy nebo mortalitou na ni. Asociace by měla být nezávislá, stupňovaná a kontinuální, přičemž incidence onemocnění stoupá s incidencí rizikového faktoru. Kauzální vztah sledovaného RF se stává pravděpodobnějším, jestliže pozorovaná asociace souhlasí s výsledky dalších klinických studií i experimentálních prací a jestliže mohou být předloženy věrohodné mechanismy, kterými sledovaný faktor patrně přispívá k rozvoji onemocnění. Kauzalita může být ověřena jen intervenčními studiemi.

Rizikové faktory kardiovaskulárních onemocnění (KVO) lze rozdělit na neovlivnitelné (věk, pohlaví, genetické faktory, rodinná anamnéza) a ovlivnitelné (zejména zvýšení koncentrace LDL-cholesterolu (LDL-C), triacylglycerolů, pokles koncentrace HDL-cholesterolu (HDL-C), arteriální hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus, obezita). K nejvýznamnějším rizikovým faktorům ischemické choroby srdeční (ICHS) patří lipidové RF. Pro klinické rozhodování o začátku medikamentózní léčby v primární i sekundární prevenci aterosklerózy a jejích komplikací, zejména ICHS, má velký význam stratifikace rizika.

V USA byla již v roce 1988 poprvé publikována zpráva expertů Národního cholesterolového programu (NCEP) o zásadách léčby hyperlipidémie u dospělých s ohledem na spektrum rizikových faktorů, kde byly zmíněny následující faktory: LDL-C > 4,2 mmol/l, HDL-C < 0,9 mmol/l, hypertenze, kouření cigaret, diabetes mellitus a také pozitivní rodinná anamnéza (přítomnost ICHS u rodičů a sourozenců mladších 55 let, mužské pohlaví, obezita a přítomnost ischemické choroby dolních končetin či cévního onemocnění mozku v osobní anamnéze). V roce 1993 byl pak tento materiál doplněn v tom smyslu, že v rodinné anamnéze je zmíněn faktor výskytu ICHS u mužů ve věku pod 55 let, u žen pod 65 let. Věk u mužů nad 45 let a u žen nad 55 let byl též označen jako rizikový faktor. Navíc byl zde zohledněn význam HDL-C, který v koncentraci vyšší než 1,6 mmol/l je brán jako ochranný faktor. V roce 2001 pak byla publikována třetí zpráva. Pokles LDL-C je primárním cílem léčby a v případě, kdy koncentrace TG přesahuje 2,3 mmol/l, je sekundárním cílem léčby koncentrace non-HDL-C (tj. součtu hodnot cholesterolu v aterogenních částicích LDL a VLDL) (tab. 1.1).

1

Ateroskleróza1

20

Nové rizikové faktory aterosklerózy

Tab. 1.1 Doporučení NCEP ATP III (2001) pro LDL-C a non-HDL-C

kategorie podle rizika LDL-C non-HDL-C

cíl započetí

s TLC

zvážit medikamentóz

ní léčbu

cíl

ICHS nebo ekvivalent

(10leté riziko > 20 %)

< 2,6 ≥ 2,6 ≥ 3,4

(2,6–3,39: léčba možná)

*

< 3,4

≥ 2 rizikové faktory

**

(10leté riziko ≥ 20 %)

< 3,4 ≥ 3,4 10leté riziko 10–20 %

≥ 3,4

10leté riziko < 10 %:

≥ 4,1

< 4,1

0–1 rizikový faktor

***

< 4,1 ≥ 4,1 ≥ 4,9

(4,1–4,89: léčba snižující

LDL možná)

< 4,9

TLC – léčebná změna životního stylu *

ICHS, jiné klinické formy aterosklerózy (ischemická choroba dolních končetin, aneuryzma břišní aorty,

symptomatická stenóza karotidy), diabetes mellitus, nebo více rizikových faktorů, odpovídajících 10letému riziku ICHS > 20 %; **

Někteří odborníci doporučují léčbu snižující LDL v této kategorii v případech, kdy LDL-C < 2,6 mmol/l není

dosažen pomocí TLC, jiní preferují užití léků primárně ovlivňujících TAG a HDL-C, např. niacin nebo fi bráty; ***

Kouření cigaret, hypertenze (TK 140/90, nebo antihypertenzní léčba), nízký HDL-C (< 1,03 mmol/l),

rodinná anamnéza předčasné ICHS (mužský příbuzný prvního stupně mladší 55 let, ženský < 65 let); HDL-C  1,6 mmol/l jsou negativní rizikové faktory, snižující celkový počet RF o 1.

Pro identifi kaci nemocných vhodných k agresivnější léčbě byl doporučen výpočet

desetiletého kardiovaskulárního rizika za použití modifi kovaného Framinghamského skóre. Byla zavedena kategorie „ekvivalentu rizika KVO“, ve které je indikována agresivní hypolipidemická léčba jako u nemocných s manifestní ICHS (jde zejména o nemocné s DM, jiným aterosklerotickým postižením nebo s desetiletým kardiovaskulárním rizikem větším než 20 %). Je zde již zmíněn metabolický syndrom (MS) jako komplex faktorů, tvořený viscerální obezitou, aterogenním lipoproteinovým genotypem (pokles HDL-C, HTG a přítomnost malých denzních LDL částic), inzulinovou rezistencí, hypertenzí a prokoagulačním a prozánětlivým stavem, a je zdůrazněno zvýšené kardiovaskulární riziko osob s metabolickým syndromem. Je třeba zmínit, že výpočet rizika KVO podle Framinghamského skóre (www.hin.nhlbi.nih.gov), který vychází z hodnot celkového cholesterolu (TC), HDL-C, ani výpočet podle algoritmu PROCAM (chdrisk.uni-muenster.de) není možné aplikovat na osoby postižené MS nebo diabetickou dyslipidémií, protože výpočty rizika podle těchto algoritmů riziko podhodnocují. Na základě výsledků novějších randomizovaných kontrolovaných studií byla doporučení NCEP ATP III aktualizována. U nemocných s velmi vysokým kardiovaskulárním rizikem se doporučuje cílová hodnota LDL-C ≤ 1,81 mmol/l namísto 2,6 mmol/l, stejně jako u osob s vysokým rizikem, jejichž výchozí koncentrace LDL-C již pod 2,6 mmol/l je. Doporučuje se, aby u osob s vysokým nebo středně vysokým rizikem bylo docíleno poklesu LDL-C alespoň o 30–40 % ve srovnání s hodnotami před léčbou.

Evropská doporučení (Th ird Point European Societies Task Force on Cardiovascular

Disease Prevention) z roku 2003 uvádějí jako cíl dosažení hladin TC pod 5 mmol/l